靶向阿爾茨海默病 失敗是成功之母
https://daz120.org/index1.html 2008-10-21 11:20:00
今年在美國芝加哥舉行的“2008國際阿爾茨海默病治療論壇（ICAD）”上，各國醫學研究者向會議提交了豐富的材料，其中凸顯了許多很有前途的藥物，這些創新藥物所追求的目标，都是瞄準控制阿爾茨海默病進展的新機制。
“阿爾茨海默病在研藥物的數量和這些藥物所采用的不同機制是激動人心的。”來自美國紐約的美國威爾·康奈爾醫學院(Weill CornellMedicalCollege)神經病學科學家Norman Relkin如是說。“雖然過去的經驗告訴我們，處于研發中的阿爾茨海默病藥物大都以失敗告終，但是，這一領域仍然存在着很多的機會，在接下來的5~7年内，會有2~4隻被證實安全、有效的藥物進入臨床，這将真正戲劇性地改變過去阿爾茨海默病治療的途徑。”
失敗是成功之母
目前，有5隻藥物獲準用于治療阿爾茨海默病所引起的記憶問題和其他症狀，但是今年3月，一項研究發現，這些藥物的療效極其微弱。而且目前市場上還沒有一隻藥物能阻止、延緩和預防阿爾茨海默病。但是，全球目前有約3700萬人遭受阿爾茨海默病的折磨，這是一個極大的需求空間。
但是讓人掃興的是，過去幾年來，兩隻此前被寄予厚望、原本預計能滿足阿爾茨海默病患者用藥需求的藥物卻以失敗告終。這兩隻藥物都是基于這一領域目前十分流行的抗澱粉狀蛋白策略開發的，這種策略針對的靶标爲β-澱粉樣蛋白（Aβ），這種蛋白能使斑塊聚集，而這恰恰是阿爾茨海默病的一項标志，研究人員希望通過這種策略能對阿爾茨海默病的進展進行控制。2008年6月，Myriad Genetics公司宣布，由于Ⅲ期臨床數據顯示Tarenflurbil對阿爾茨海默病患者沒有任何效果，因此暫緩了Tarenflurbil的開發。這是一隻抑制G-分泌酶調節的藥物，G-分泌酶是一種很重要的、參與Aβ蛋白形成的蛋白酶。2007年8月，Neurochem公司宣布，此前設計用來與Aβ蛋白酶結合，阻止斑塊形成的藥物Tramiprosate，但在美國所做的最後一期臨床試驗中以失敗告終。
但是這些挫折并沒有阻止其他公司繼續努力，他們通過針對Aβ蛋白酶的其他途徑來開發出治療藥物。英國牛津大學（University ofOxford）的GordonWilcock說：“雖然，已經完成的臨床試驗數據是消極的，但這并不是阿爾茨海默病中澱粉樣蛋白這個故事的終點，因爲，臨床試驗中還正在采取其他的策略。”
Bapineuzumab就是其中之一，Elan和惠氏公司在ICAD上提交了一份讓人喜憂參半的報告。在這兩家公司所提交的報告稱，在有229名患者參加的Ⅱ期臨床試驗中，這一原本被設計用來清除腦中的Aβ的人源化單克隆抗體在認知功能方面顯現出了絕對的優勢。但是，在對試驗數據分析之後發現，該藥物對沒有載體的載脂蛋白E4(Apolipoprotein E、ApoE4)也顯示出了效果，而這種蛋白的變型，能增加阿爾茨海默病發作的風險。
[Page] 美國哈佛醫學院神經病學家Dennis Selkoe說：“我的看法是，Bapineuzumab的Ⅱ期臨床數據強有力地支持了Ⅲ期臨床試驗的設計。Ⅲ期臨床試驗是4組大規模的臨床試驗，4100名APOE基因型阿爾茨海默病患者将參與這項臨床試驗。”Ⅲ期臨床試驗結果将于2010年公布。
靶向藥物擔綱
除了對Bapineuzumab的療效存在疑問之外，該藥物的安全性也值得關注。與空白組的零發生率相比，對照組中有12名患者發生了血管源性水腫。Selkoe認爲，這并不是一個太嚴重的問題。他說：“安全性已經足夠了，因爲血管源性水腫是可以控制的，而且這種不良反應在APOE4陰性的患者中發生率更低。且這些在極少數患者身上體現出的副作用并不是永久的，在這些患者的MRI中隻出現了一過性的血管源性水腫。”許多分析家對于該藥物能否克服療效和安全性問題持有更多的懷疑。紐約Mehta Partners研究公司的分析人員Snyder就認爲，Bapineuzumab不太可能獲準上市。
其他的創新型抗澱粉樣蛋白藥物同樣吸引了許多人的注意，其中就有禮來公司的g-分泌酶抑制劑Semagacestat（lY-450139）。即将于2012年完成的Ⅲ期臨床試驗将最終決定該藥物是否能延緩阿爾茨海默病的進展。考慮到Tarenflurbil的失利，Snyder認爲：“這将是下一個非常重要的試驗，這隻藥物的安全性目前看起來還可以，禮來公司還通過生物标志物來顯示藥物的療效。”
Prana生物技術公司的PBT2同樣獲得了令人矚目的結果，該藥物主要是通過幹擾Aβ與鋅和銅的結合，從而阻止斑塊的形成。78名患者參加的爲期12周的Ⅱ期臨床試驗中，PBT2組患者腦脊髓液中的斑塊減少，與空白對組相比那些使用高劑量藥物的患者的認知功能有了顯著性的改善。但是該藥物的“前輩”PBT1卻由于毒性問題，Ⅱ期臨床試驗被暫緩。
但是，在ICAD會議上給人們帶來驚喜的并不隻是抗Aβ藥物，而是針對其他途徑的靶向藥物，這一途徑被認爲能在阿爾茨海默病發作的過程中發揮着重要的作用，即針對神經原纖維纏結形成的過程中所包含的一種不正常的Tau蛋白聚集。一項Ⅱ期臨床試驗對亞甲藍(TRx-0014、TauRX)針對Tau聚集途徑進行了評價，321名患者給藥60mg，50周後，81%的患者記憶力減退症狀得到了改善。
“這一試驗結果是真實的，但是研究人員還需要對試驗結果進行進一步的确認，從而提高這一試驗結果的可信度。”
賓夕法尼亞大學老齡化研究所的負責人John Trojanowski說：“所有的這些途徑都需要去嘗試，我們需要研發線中有盡可能多的藥物。也許可能是一種抗Aβ藥物和一種針對Tau的藥物，或者是一種多重的、同時針對Aβ和Tau的藥物。”
老藥新花
在ICAD會議上，還有兩隻比較老的藥物也顯示出對阿爾茨海默病的效果。一些服用Medivation公司研發的藥物Dimebon的患者，其認知功能、日常活動、行爲和記憶都得到了顯著的改善。
[Page]Dimebon是一隻口服的膽堿酯酶和N-甲基-D-天冬氨酸受體抵制劑，在俄羅斯作爲一隻抗組胺藥物使用。Relkin還在此次會議上提交了百特（Baxter）公司靜脈注射免疫球蛋白（Gammagard）爲期9個月的Ⅱ期臨床試驗中期結果，該藥物最近剛被獲準用于治療免疫系統疾病。患者長期使用Gammagard後，病情得到了緩解。上述兩種藥物的Ⅲ期臨床認知功能試驗正在進行中。生物标記物也是此次會議的一個焦點。這種方法在阿爾茨海默病症狀出現之前，和對不同的治療方法進行療效評定時比較有用。“我們想展現出我們确實擁有一種有效的治療阿爾茨海默病的方法。”惠氏公司神經科學業務部副主席助理Ronald Black如是說。像其他公司一樣，惠氏公司正在努力推動生物标記物進入臨床試驗。“對生物标記物來說，目前還沒有真正的管理路标，這是一門新興科學，充滿挑戰。”
據Trojanowski表示，目前最有效的生物标記物是腦脊液生物标記物，這種标記物可以用來對Tau和Aβ進行測量。還有匹茲堡化合物B(Pittsburgh compound-B,PIB)，這是一種利用正電子發射斷層掃描(PET)的對腦内的斑塊進行評估的藥物。他說：“我們覺得，如果擁有一種可預測疾病的生物标記物，并且這種标記物像妊娠試紙一樣靈敏和專一，我們就能辨别出哪些将最終成爲阿爾茨海默病的人，同時采取介入治療。”
這項研究仍處于前期，但是研究人員已在這一研究領域取得了進展。此次會議上提交的一份報告對此前的反轉關系這一發現給予了支撐。在這份報告中，研究人員利用PIB對腦中的澱粉樣蛋白和腦脊液中澱粉樣蛋白的最多的基因Aβ－Aβ42的水平進行了測定。Trojanowski說：“最後，我們将擁有一組有代表性的生物标記物，其中一些用于阿爾茨海默病的診斷，一些将改變阿爾茨海默病的進展，一些将用于治療。”
2008年5月，歐洲一阿爾茨海默病研究小組公布了一項指導原則，這将進一步推動該領域藥物的研發。該研究小組在該原則的結尾處一緻表示：“不管怎樣，使我們已做的一切正式化，但是将允許我們對不同的臨床試驗結果進行比較。”該指導原則的共同起草者之一Wilcock說：“如果我們取得了一緻的意見，這可能意味着權威當局也達成了一緻。如果我們能和權威當局與管理當局走得越近，我們就能研究出更好的治療阿爾茨海默病的藥物。”