妊高征病因學和發病機理研究的進展

    妊高征病因學已由細胞病理、 生化代謝的研究，進入了分子生物學研究階段。由于實驗方法的進步，發現了很多與妊高征的發生、發展有關的因子。其中主要有細胞毒性因子、免疫因子、和遺傳因素，并從而建立了胎盤缺血學說、血管内皮細胞損傷學說、免疫學說和遺傳學說。

    病理學的觀察表明，正常妊娠時固定絨毛滋養細胞沿螺旋小動脈逆行浸潤，逐漸取代血管内皮，并使血管肌肉彈性層爲纖維樣物質取代，使血管腔擴大、血流增加，這一過程稱之爲血管重鑄，深度可達子宮肌層的内1/3。而妊高征時滋養細胞浸入僅達蛻膜段，少數血管不發生血管重鑄，緻使胎盤缺血。這一現象又稱之爲胎盤淺着床，早期滋養細胞缺氧可能是導緻血管床發育受阻的主要原因。

    血管内皮細胞損傷是目前普遍承認的妊高征發生的重要中心環節。血管内皮細胞損傷的結果是，造成血管内皮細胞的聯接破壞，使血管内蛋白和液體的外滲；激活凝血系統造成DIC，并釋放血管活性因子；增加血管收縮因子的生成與釋放，減少血管舒張因子的生成與釋放，使血管活性因子失衡并緻收縮血管的因子占有優勢。參與這一病理過程的因素很多，包括細胞毒性因子(如氧自由基和脂質過氧化物、極低密度脂蛋白等)、纖維連接蛋白及其代謝産物、血管内皮生長因子、血管活性因子(包括腎素-血管緊張素-醛固酮系統、前列腺素、血栓素B2、一氧化氮、内皮素-1、降鈣素基因相關蛋白等)、凝血和纖溶因子(活化蛋白C等)、以及衆多的免疫因子(包括補體、抗磷脂抗體、白細胞介素1，2，4，6，8，10、腫瘤壞死因子、細胞粘附因子等)。這些因素既可以造成血管内皮損傷，同時也是血管内皮損傷後的産物，其與妊高征的因果關系還不完全清楚，而且血管内皮損傷也不是妊高征特有的變化。就目前所得到的結果，隻能說明他是妊高征發生、發展過程中的一個重要的中心環節，而不是妊高征的根本原因。

    妊娠可視爲成功的半同種移植，因此，正常妊娠的維持有賴于母兒間免疫平衡的建立與穩定。當母體與胎兒之間的免疫平衡失調，就可能引發免疫排斥反應而導緻妊高征的發生。根據在妊高征時，螺旋小動脈存在着類似移植排斥免疫反應的現象，呈現出排異反應典型的血管炎症改變，加之前述諸多免疫因子參與妊高征的事實，說明妊高征與母體免疫反應異常有關。免疫系統對異體抗原的反應主要通過Th細胞調節，Th1型免疫反應表現爲免疫殺傷，Th2型免疫反應則表現爲免疫防護或免疫營養。妊高征具有免疫排斥增強的特征，表現爲孕婦血中Ts細胞的數量與功能下降，Th/Ts比值下降，而Th細胞中又以Th1型細胞免疫反應增強，使Th1/Th2 的比例失衡。這些細胞免疫因子以自分泌和(或)旁分泌的形式形成免疫調節網絡，調節和控制胎盤血管床的生成和血流，及各種相關免疫因子的生成。但各免疫因子之間，免疫因子與其他緻病因素之間的關系，以及免疫調節網絡的确立還需要做很多工作進一步的證明。

    流行病學的調查表明，妊高征有明顯的遺傳傾向，但其遺傳方式目前尚不明了。研究的熱點是免疫遺傳和易感基因與妊高征的關系。免疫遺傳方面，妊高征的發生與人類白細胞抗原(HLA)的關系，文獻報道還不一緻。Kilpatrick的研究表明，妊高征的發生與夫婦共享HLA-DR4有關，并提出HLA-DR4可能是妊高征的易感基因，而Wilton和Hayward等認爲，妊高征與HLA無關。用分子生物學方法尋找妊高征的易感基因是目前十分活躍的領域，如核基因突變引起線粒體功能障礙，導緻代謝(尤其是脂代謝)異常；凝血因子基因突變造成血凝亢進；腫瘤壞死因子α（TNFα）基因和一氧化氮合酶（eNOS）基因與血管内皮損傷；以及血管緊張素原基因突變緻使血管活性物質調節異常等，都與妊高征的發生有關。吳乾瑜等對妊高征與HLA-Ⅱ類基因的研究中發現，HLA-DR4等位基因0405爲妊高征的易感基因，可能與妊高征緻病基因連鎖不平衡有關，或直接作爲免疫應答基因而導緻妊高征的發生。同時母胎HLA-DR相溶性增加，可使孕婦封閉抗體不足或缺失，造成母胎間的免疫平衡失調。朱銘偉等用聚合酶鏈反應方法觀察血管緊張素轉換酶基因的缺失多态性與妊高征的關系，發現DD型ACE基因或D型等位基因在妊高征孕婦中占絕對優勢，認爲ACE基因缺失的多态性是妊高征遺傳性分子生物學的基礎之一。胡玉紅等觀察了漢族孕婦血管緊張素Ⅱ-1型受體基因A1166的多态性，結果表明在妊高征時A1166→C變異體(AC，CC)明顯高于正常妊娠，原發性高血壓AT1R基因A1166位點變異基因型(AC，CC)和C等位基因的頻率也明顯高于對照組，妊高征與原發性高血壓多态位點A1166→C基因型無顯著差異，表明妊高征婦女可能攜帶了原發性高血壓的危險因素。這些工作說明國内對妊高征病因研究已經跨入了分子生物學的階段。目前這方面的工作剛剛開始，很多問題，如已證明的與原發性高血壓有關的基因與妊高征的關系；非經典Ⅰ類分子HLA-G與妊高征的關系；遺傳因子與妊高征時表現的免疫異常的關系；以及是否存在特異的妊高征緻病基因等都有待于進一步研究證明。随着遺傳學和分子生物學的進展，使我們對妊高征有了更深入的認識，但妊高征的遺傳背景相當複雜，還有很多的工作要做。

    綜上所述，基于妊高征是妊娠的特有疾病，胎兒是半個異體的特點，妊高征的免疫遺傳學說是合乎邏輯的，因而也可能是最終闡明妊高征病因的主要途徑。可能的機理是，由于某些遺傳因素導緻母體對胎兒滋養膜抗原的低識别，造成防護性的免疫減弱和排斥反應的增強，使滋養細胞功能受損和胎盤的淺着床，從而引起胎盤缺血和代謝障礙，表現爲胎盤源性細胞毒性因子增加，并進而造成血管内皮損傷，血管活性物質平衡失調，導緻全身小動脈痙攣，最終發生妊高征。因此，遺傳因素和免疫調節網絡的确立和闡明，可能是最終揭示妊高征病因和發病機理的關鍵。