減肥藥物最新研究成果

　　按世界衛生組織(WHO)的專家會議制訂的國際标準：BMI 18.5～24.9爲正常，25～29.9爲超重，>30爲肥胖。肥胖症引發許多健康問題，不僅會增加高血壓、冠心病、Ⅱ型糖尿病的發病率和死亡率，還易引起呼吸系統并發症，骨關節炎以及精神方面的疾病。因此研究肥胖病因并使用安全有效的物，已成爲世界關注的研究領域[1]。

　　肥胖病因十分複雜，涉及到遺傳、環境、心理、行爲等多種因素的相互作用，肥胖症通常采用綜合措施，包括飲食療法、運動療法、行爲療法、外科療法和藥物療法。藥物療法是前幾種療法效果不佳或複發率高時的常用選擇。的種類很多，多數還處于臨床或臨床前研究階段，按作用機制可分爲3類：①抑制食欲類藥物，通常作用于中樞神經或外周神經，通過影響食欲來減少攝食量。②抑制腸道消化吸收藥物，主要作用于胃腸道，減少能量吸收。③增加能量消耗藥物，作用于代謝過程，加快能量的消耗。現分類介紹物的最新研究進展。

　　1 抑制食欲藥物

　　1.1 作用于中樞神經系統的藥物。西布曲明(sibutramine)是一種去甲腎上腺素和5-羟色胺(5-HT)重攝取抑制劑，1997年獲美國FDA批準，主要通過産生飽脹感和生熱作用治療肥胖症。研究報告顯示，服用西布曲明半年内可觀察到體重減輕效果，服用1年可減輕體重超過4kg，長期服用的減肥作用可以保持至少2年。西布曲明能提高血液中高密度脂蛋白膽固醇水平，并能促進糖尿病患者的血糖控制，但有升高血壓和加快心率的不良反應[2]。

　　素受體-1(cannabinoid receptor-1，CB-1)阻滞劑利莫那班(rimonabant)被認爲是有前途的物，已完成Ⅲ期臨床研究。包括6000例肥胖患者的Ⅲ期臨床研究結果表明，連續服用20mg利莫那班1～2年，可減輕體重5kg。CB-1受體廣泛分布于中樞神經系統，尤其是下丘腦腹内側和伏隔核區域，對能量的調節十分重要。利莫那班可以提高飽食感并有效減輕體重，且不良反應發生率很小[3]。

　　尚未公開結構的高選擇性5-HT2C受體激動劑APD-356已進入Ⅱ期臨床研究階段。APD-356能使肥胖患者産生飽脹感，減少攝食量，減輕體重，對目标受體的選擇性和耐受性良好。一項爲期12周的Ⅱ期臨床研究報告結果顯示，被給予20mgAPD-356的肥胖患者平均減輕體重3.6kg[4]。

　　1.2 作用于外周神經系統的藥物。胰高血糖素樣肽-1(glucagon-like peptide-1,GLP-1)是一種胰島素肽類胃腸激素，主要産生于遠段回腸和結腸。它可以延遲胃排空、抑制胰高血糖素的分泌,剌激血糖引起的胰島素分泌,提高胰島感度、延緩或防止胰髒β細胞産生胰島素功能的衰退,改善糖尿病患者血糖水平并增加飽食感。因此GLP-1屬于另一種抗糖尿病和物的靶點。GLP-1的激動作用可以通過類似物的直接給藥實現[5]。

　　2 抑制腸道消化吸收藥物

　　奧利司他(orlistat)是一種胃腸道脂肪酶抑制劑，已于1999年在美國上市，它可以妨礙飲食中脂肪的吸收，未被吸收的脂肪被排洩，減少食物中能量的吸收量。治療1年可減少體重2.7～3.0kg，持續治療4年可維持治療效果[6]。此外，奧利司他還可以調節肥胖患者的血脂平衡和糖代謝，并能降低高血壓。服用奧利司他期間若進食高脂肪飲食會導緻腸胃産氣、大便油膩、排便急迫以及腹痛等不良反應。

　　3 增加能量消耗藥物

　　通過體力運動、提高休息代謝率和生熱來增加能量支出是另一類使肥胖患者減重的方法。然而長期進行适應性的例行體力運動通常不會被肥胖患者采用，因此一些物的研究靶點就轉爲提高休息代謝率和/或增加生熱。

　　人生長激素(Human growth hormone, HGH)是體内關鍵的調節激素，它還具有刺激脂肪細胞代謝的作用。肥胖患者體内缺乏HGH，然而它用于減肥的臨床研究結果會導緻胰島素抵抗和葡萄糖耐受的不良反應。一種源于HGH碳端片段的合成肽類新藥AOD-9604的Ⅱ期臨床研究表明,它有HGH的刺激脂肪細胞代謝的作用,卻無不良反應,并能有效地減輕肥胖症患者的體重[7]。

　　β-腎上腺素能激動劑在脂肪細胞中能選擇性地作用于β3受體，可以通過對脂肪細胞線粒體的作用促進熱量生成，從而提高代謝率和減少身體脂肪。目前進入臨床研究的β3受體激動劑有SR58611A，CL316243和N-5984等，它們對β3受體有高度親和力與選擇性，生熱效果較好。另外有些β3受體激動劑在齧齒類動物模型上作用很好但對人體卻無效，原因是人類的β3受體參與體内代謝活動的方式與齧齒類動物有差異。盡管如此，尋找能夠促進脂肪細胞中脂肪酸氧化同時可以避免心血管不良反應的選擇物的研究仍在繼續[8]。

　　雖然研發中的種類繁多，但目前已被廣泛應用的隻有抑制食欲藥物西布曲明和抑制腸道消化吸收藥物奧利司他。前者易引起血壓升高、心律失常，後者除胃腸道不良反應外，長期用藥還能引起脂溶性維生素的吸收不良。正在研發的藥物中，已完成Ⅲ期臨床研究的品種僅有素受體-1阻滞劑利莫那班;進入Ⅱ期臨床研究的有高選擇性5-HT2C受體激動劑APD-356等。預計随着人們對肥胖的病因、食欲調節及能量平衡調節機制研究的不斷深入，以及更多藥物作用的發現，必将會促進更多、更新、更安全有效的物研發成功上市。