肝細胞的胞質

　　在細胞膜與細胞核之間的部分稱爲細胞漿或細胞質（cytoplasm），是肝細胞的重要組成部分，在生活狀态下爲透明的膠狀物。細胞質包括基質、細胞器和包含物。

　　一、基質

　　基質（matrix）爲細胞質内的液态部分，是細胞質的基本成分。主要由蛋白質（酶和非酶蛋白）、糖、無機鹽、水和一些吸收的可溶性物質組成。

　　二、細胞器

　　細胞器（cell organelles）是分布于細胞質内、具有一定的形态結構、執行着不同的生理功能的細胞内小器官，包括線粒體、核蛋白體、内質網、高爾基複合體、溶酶體、微小體和中心體等。

　　（一）線粒體

　　肝細胞的線粒體很多，每個細胞大約有1000個左右，遍布于胞質内。肝小葉不同部位肝細胞内線粒體的大小和形态不完全一緻，在正常生理條件下，多爲圓形和卵圓形，直徑0.4-0.8μm。線粒體的共同基本形态結構特征是外被雙層界膜——外界膜和内界膜，内界膜向線粒體内部伸展轉折，形成許多嵴。内界膜将線粒體分隔爲内、外兩室，外室介于内、外界膜之間，内室則圍于内界膜之間，其中充滿基質。

　　在線粒體嵴的表面和内界膜的基質面上附有密集排列的、火柴頭狀的亞單位，稱爲基粒。其粒由約10nm的球形頭部與寬約3.5nm、長約5nm的短柄構成。頭部伸入基質，相當于ATP合成酶所在處，是氧化磷酸化最終合成ATP酶的一部分。柄的一端與嵴的界膜相連，是一聯接蛋白，脂類和氨基酸在線粒體内被氧化成水和二氧化碳，所釋放的能量則通過這種連接蛋白轉給ADP生成ATP。線粒體的亞單位隻有在特殊處理的标本中，如将線粒體由細胞勻漿中分離出來，并用低滲法破壞其界膜，使其嵴暴露，再用磷鎢酸複染，方可看到。而普通超薄切片則見不到這種亞單位，這是因爲固定時，球形頭部被解聚所緻。

　　線粒體内外界膜的通透性和化學組成互不相同。外界膜對大多數分子量小于10000的低分子溶質而言，均可自由通過，而内界膜則僅允許不帶電荷、相對分子量小于150的小分子如水、O2、CO2、尿素及甘油等通過，葡萄糖、K+、Na+、Cl-等均不能通過内膜。線粒體基質内常見一些小的電子緻密顆粒，稱爲線粒體内顆粒或基質顆粒。基質顆粒内含Ca2+、Mg2+等離子。

　　線粒體基質内含有蛋白質（包括各種酶類、類脂質成分、DNA、RNA及核蛋白體），除此之外，還有各種單核苷酸和輔酶。由于線粒體膜和基質内含有大量酶類，如含有進行氧化作用的呼吸鏈的酶體系，氧化磷酸化酶體系、三羧酸循環及脂肪酸氧化的酶體系等，各種代謝物質在線粒體内氧化，并把放出的能量轉換成ATP。因此，線粒體像一個能源中心，一個電力發動站，能向細胞不斷提供其生命活動所必需的能量，以保證和推動細胞進行各種複雜的生理功能。

　　由于線粒體還含有自身的基因物質——脫氧核糖核酸，稱線粒體脫氧核糖核酸（mt　DNA）或稱染色體外脫氧核糖核酸其含量約占一個細胞全部DNA的2%。此外，線粒體内還含有DNA聚合酶，KNA聚合酶，氨基酸活化酶，tRNA及mRNA。因而能自我複制和合成蛋白質，自行分裂、繁殖和增生。

　　線粒體是細胞内最爲敏感的細胞器之一。在許多病理情況下，線粒體常常首先發生各種形态改變，最常見的有線粒體腫脹，線粒體增生、肥大以及線粒體内包含物的産生等。

　　（二）核蛋白體

　　核蛋白體（ribosome）又稱核糖核蛋白體或核糖體，因首先被Palade在電鏡下發現，故又稱palade小體。核蛋白體可遊離于胞漿基質中，稱遊離核蛋白體，亦可附着在内質網膜上，構成粗面内質網。肝細胞具豐富的遊離核蛋白體，由60s和40s（S=Svedberg，沉降系數的單位）的大、小二個亞單位組成，呈顆粒狀。大亞單位直徑約爲23μm，略呈錐體形，内含一中央管，底邊扁平，有一窄溝。小亞單位略呈弧形（23nm×12nm），一面外凸，一面凹陷；在鎂離子存在時，大小亞單位結合成單核蛋白體，此時，小亞單位的凹面與大亞單位的扁平底面相貼，小亞單位的中間分界線正與大亞單位底面的溝相吻合成隧道。

　　核蛋白體的主要成分爲核蛋白體核糖核酸，它們與蛋白質結合，以核蛋白（RNP）的形式存在。

　　核蛋白體可以單個存在，即單體，也可以由mRNA細絲将它們串聯一起，構成多聚核蛋白體。多聚核蛋白體是合成蛋白質的功能基團，mRNA穿行于大小亞單位之間的隧道中，新合成的肽鏈便自中央管釋放出來。當特定的主鏈形成後，核蛋白體便從mRNA上離去，并分解成亞單位。需要合成蛋白質時，亞單位再行結合，并進一步組成多聚核蛋白體。因此，在細胞質中，核蛋白體的單體和多聚體總是随着細胞的功能狀态處于不斷結合和分解的動态變化之中。

　　遊離核蛋白體合成的蛋白質主要供肝細胞自身生長、分裂、更新所需。

　　（三）内質網

　　肝細胞的内質網很豐富，分布廣泛。它與高爾基複合體及核膜共同構成一連續的細胞内網狀膜系統。按其囊膜表面是否附着核蛋白體，将内質網分爲兩類：即粗面内質網及光面内質網。

　　1.粗面内質網  RER形成池（cistem），在其膜外面附着有核蛋白體，據測定，1mg肝組織中所含内質網的總面積約爲11m2，其中約2/3爲RER。在肝小葉的不同區帶其分布是不相同的。肝小葉周邊帶的肝細胞内，RER尤爲豐富。光面内質網則相反，在小葉中央帶及中間帶肝細胞内較小葉周邊帶肝細胞内爲多。這種數量上的分布差異與小葉不同區帶内肝細胞的功能特性有關。在一個細胞中，RER的主要功能爲生成輸出蛋白（或稱分泌蛋白），如血漿白蛋白、α、β球蛋白、纖維蛋白原、凝血酶原等，均在RER上合成。新合成的蛋白質貫穿内質網膜進到内腔，經由運輸小泡運至高爾基複合體，在此加工、濃縮、再經分泌泡從細胞表面釋放入肝窦内。

　　RER的發達程度反映着肝細胞的功能狀态。各種損傷因子引起的肝細胞損傷，亦可反映于RER，其最常見的改變爲RER膜上多聚核蛋白體解聚（disaggregation）及脫粒（degranulation）。解聚是指多聚核蛋白體分散爲單體，遊離分散在細胞質中，或附在粗面内質網膜上。脫粒則指附着在RER膜上的核蛋白體脫落下來，多以單體形式散在胞質之中。如四氯化碳中毒所緻肝細胞損害時，可見RER膜上多聚核蛋白體解聚及脫粒，此時，蛋白質合成也聚降。肝癌時，RER數量與腫瘤細胞的生長率及惡性程度之間存在一種反相關關系，在分化較高、生長緩慢的癌細胞中，RER較發達，反之，在分化低，生長迅速的肝癌細胞中，RER則往往很少，而遊離的多聚核蛋白體卻十分豐富，以适應癌細胞快速生長的需要。

　　2.光面内質網（SER）　SER膜上不附有核蛋白體，由分支的小管組成，并與RER相連系，也可由RER形成。

　　SER在肝細胞中具多種功能，如參與糖原代謝、膽汁分泌、脂類代謝、激素代謝及解毒等。

　　SER常位于胞漿一側，與糖原顆粒相伴随，若糖原很豐富時，常可遮蓋SER使之分辨不清。在饑餓時，糖原減少，肝細胞内SER則較爲明顯。由于SER含有葡萄糖-6磷酸酶，加之與糖原結構空間的緊密關系，因而更有利于糖原代謝。

　　SER與膽汁分泌有關，非結合性膽紅素從血液進入肝細胞後，經SER上的葡萄糖醛酸轉移酶作用，成爲水溶性結合膽紅素而利于排洩，膽鹽也在SER上合成。此外，SER還參與脂肪代謝。血液内遊離脂肪酸進入肝細胞後，在SER上酰化成甘油三酯，經與RER合成的蛋白質結合，形成極低密度脂蛋白進入血窦。

　　肝髒的解毒功能亦在SER上進行。由于SER内含有混合功能氧化酶系，其中終末氧化 酶即細胞色素P-450，對許多有害物質如機體代謝産物、藥物、緻癌劑、殺蟲劑等均可加以代謝，從而或被解除毒性，或被轉化爲易于排洩的物質。由此不難理解，在慢物中毒過 程中（如、巴比妥類中毒）可見到SER膜的增生。SER膜的增生還見于長期用抗組織胺藥物，口服抗糖尿病藥物和避孕藥時。SER膜的增生，一般屬細胞的一種适應性反應，是功能升高的表現（即酶的誘導）。但并非任何SER的增生均伴有功能的升高，有時往往表現爲一種無效增生。在膽汁淤積時，肝細胞内增生的SER則處于低活性狀态。表面抗原陽性的乙型肝炎病人，也出現肝細胞内光面内質網增生，在其小管内形成乙型肝炎表面抗原。此時的肝細胞由于含有增生的光面内質網，在組織切片上模糊如毛玻璃，故稱毛玻璃細胞。電鏡下，可見光面内質網小管中心呈細絲狀的乙型肝炎表面抗原。這在診斷上頗爲重要。

　　（四）高爾基複合體

　　電鏡下，高爾基複合體（Golgi complex）由三種基本成分組成即扁平囊泡、小泡和大泡，多位于細胞核與毛細膽管間的區域内。

　　1.扁平囊泡（saccule）    由一組彎曲呈蹄鐵形的扁平囊泡組成，來源于核膜外層。彎曲的囊泡有兩個面（凸面和四面），凸面又稱形成面（forming　face），或稱未成熟面（immatureface），靠近胞核；凹面爲分泌面（secreting　face），或稱成熟面（mature face），面向細胞膜。形成面的囊膜較薄，近似細胞膜。因此，高爾基囊泡可視爲内質網膜與細胞膜的中間分化階段。

　　2.小泡（vesicle）　數量較多，與一般胞飲小泡相似，常散布于扁平囊泡的形成面，小泡由高爾基複合體附近的粗面内質網芽生而來，并載有粗面内質網所合成的蛋白質成分，後者被運送到高爾基複合體的囊泡形成面，在此，小泡與形成面的扁平囊泡膜融合，蛋白質乃進入囊泡腔中。

　　3.大泡（vacuole）　爲扁平囊泡末端局部膨大而成，又稱分泌泡或濃縮泡，大泡帶着由扁平囊泡所生長的分泌物質（如脂蛋白、膽汁成分）斷離扁平囊泡，将其運往窦腔或排向毛細膽管。分泌面細胞膜周微絲、微管系統的存在，是這一功能得以實現的必要前提和保證。

　　小泡的并入及大泡的斷離，使高爾基囊膜不斷處于新陳代謝的動态變化之中。

　　常見的高爾基複合體病理改變爲肥大或萎縮。高爾基複合體肥大多見于分泌障礙并伴有高爾基大泡内分泌物潴留及淤膽等。膽汁成分潴留于分泌泡中；在營養性或中毒性肝脂肪變時，脂蛋白潴留于分泌囊泡中。高爾基複合體萎縮則常見于核蛋白體的合成功能下降狀态，如各種毒性因子造成的肝細胞蛋白合成降低時，即常見粗面内質網脫顆粒和斷裂。并伴有高爾基複合體的萎縮或消失。

　　（五）溶酶體（lysosome）

　　De Duve于1955年首次在大鼠肝細胞勻漿超速離心後的各組成分中發現溶酶體的存在，後經電鏡觀察證實。溶酶體是由單層界膜圍成的顆粒，其大小、形态以及内部結構均極不一緻。由于所有溶酶體均含有酸性水解酶，故将此酶作爲溶酶體的标志酶。溶酶體借助其所含50多種酶消化、分解各種内生性或外源性物質，因此，可将其視爲細胞内的消化器官。肝細胞内所含溶酶體較爲豐富，根據其是否含有作用底物而分爲兩種：初級溶酶體（primary lysosome）和次級溶酶體（secondary  lysosome）。

　　1.初級溶酶體  此類溶酶體僅含水解酶而無底物，由單層界膜包繞，内含電子緻密的  均質物，常位于近高爾基複合體處。初級溶酶體在粗面内質網上合成，經運輸小泡送至高爾  基囊泡進行加工、濃縮，再由高爾基扁平囊分泌面末端膨大、分離而形成初級溶酶體。溶酶  體所含水解酶能消化各類大分子化合物。在正常生理情況下，該種酶處于非激活狀态，同  時，溶酶體膜的内表面還有一層帶電荷的糖蛋白，保護膜不受水解酶的作用。而且，溶酶體  膜還具有獨特的濾過性質，隻允許分子量小的物質通過。這就保證了大分子的水解酶不能自  由逸出膜外，從而保護細胞免于自身消化。

　　2.次級溶酶體  此類溶酶體内除含有水解酶外，還含有相應的作用底物，以及由此形成的消化産物。由于所含底物的不同和消化程度的差異，構成了次級溶酶體形态的多樣性。根據消化底物來源的不同，又可将次級溶酶體分爲自生性、異生性和兼性三種。

　　（1）自生性溶酶體（autolysosome）：溶酶體内所含底物爲内源性的，即來源于退變、崩解的細胞器。肝細胞内各種細胞器成分經常處于不斷更新過程中，衰老、退變的細胞器在細胞内形成由高爾基複合體或粗面内質網膜包繞的自噬泡，當其進入溶酶體後，變性細胞器乃經受溶酶體酶的消化作用。溶酶體所含水解酶在酸性條件下活性很高，能分解細胞内各種生物高分子物質，如将蛋白質分解成爲二肽或遊離的氨基酸，将碳水化合物分解爲寡糖類或單糖，使核酸分解爲核苷和磷酸，使中性脂肪或磷脂分解成爲遊離脂肪酸、甘油或甘油磷酸二酯等。總之，最終均成爲可溶性、可彌散的分子，并透過溶酶體膜，在胞質基質内繼續代謝被再利用，以維持肝細胞結構成分的自我更新。

　　（2）異生溶酶體（heterolysosome）：這類溶酶體的作用底物爲外源性的。正常肝細胞内異生溶酶體不多見。溶酶體内含肝炎病毒物質可爲異生溶酶體的一個類型。此外，偶見肝細胞内有被吞噬的紅細胞。細胞包裹外來物質，形成異噬體，後者借助微管系統運向高爾基複合體，在此與溶酶體（初級或次級）相融合，進而經受溶酶體酶的作用。

　　（3）兼性溶酶體（ambilysosome）：溶酶體中的作用底物兼有内源性及外源性兩種。

　　（4）殘留小體（residual　body）：次級溶酶體内的消化作用已經完成或即将完成，溶酶體消耗殆盡或酶的活性變得很弱，但此時溶酶體内尚含有一些不能被消化的、具有一定電子緻密度的物質，就稱爲殘留小體或稱終末溶酶體（telolysosome）。

　　在病理情況下，往往出現溶酶體過多，如某些藥物可抑制溶酶體内某些酶的作用，或促進細胞的分解代謝，此時溶酶體吞噬大量代謝産物而又不能加以消化，因而在肝細胞内形成大量次級溶酶體。先天性溶酶體病時，如Ⅱ型糖原增多症，患者缺乏α-葡萄糖苷酶，影響糖代謝，造成大量糖原貯積，肝細胞内見有許多膨大的溶酶體，其内堆積着大量的單顆粒糖原。

　　3.肝細胞内的幾種常見次級溶酶體

　　（1）脂褐素小體：肝細胞内常見脂褐素小體，經電鏡和細胞化學證實，脂褐素小體爲次級溶酶體，在細胞内常成串分布。小體外圍以單層界膜，内含電子緻密顆粒及密度較低的脂滴，是溶酶體酶消化後殘留的物質，因而實爲一種殘留小體。根據超微結構及細胞化學分析證明，其殘留物質的性質在不同的脂褐素小體内并非均一。小體常出現于老化的細胞中，且随年齡的增加而增加，故又稱之爲消耗性色素。Dubin　Johnson綜合征的肝細胞漿内，見有較多的脂褐素顆粒堆積。

　　（2）髓鞘樣結構：由成層的膜性成分呈絲網狀或指紋排列而成，其形态結構類似髓鞘，故稱爲髓鞘樣結構或髓鞘樣圖像（myelin　figure）。髓鞘樣結構的形成有兩種看法：一種認爲是由于溶酶體内一些未能代謝完全的脂類物質水化後形成；另一種看法則認爲是由于溶酶體對其中的膜性成分如變性的細胞器等消化不全所緻。上述二種看法都說明在病理條件下，肝細胞内髓鞘樣圖像的增多，反映了肝細胞成分的損傷狀态。但必須指出的是，髓鞘樣結構亦可爲人工産物，例如，在标本制作過程中，尤其在戊二醛固定時間較長的情況下，由于戊二醛不能很好地固定脂類，脂類便從細胞膜中析出，并與周圍的水分混合，後又經固定，乃形成成層的髓鞘樣結構。此時必須仔細觀察細胞内是否尚能檢見其它細胞器的改變，才能确定其爲單純的人工産物或爲一種病理性改變。

　　（六）微體（microbody）

　　微體是肝細胞内最小的細胞器，爲由單層界膜包繞的圓形或卵圓形小體。在肝細胞内，微體與線粒體的比例近乎1：4。微體基質内含有過氧化氫酶和多種氧化酶，如D-氨基酸氧化酶、L-氨基酸氧化酶及L-2-羟基酸氧化酶等，故微體又稱過氧體（peroxisome）。

　　過氧體來源于粗面内質網，形成迅速，從粗面内質網轉運出來大約隻需一小時便可完成，在細胞内可存在5天，并在4分鍾内通過自噬或自溶過程而解體。亦有人認爲，微體尚可合并到溶酶體或衍化成線粒體。從微體的發生及其所含酶的特點看，可視爲一種特殊類型的溶酶體。從種系發生史上看，微體可被視爲一種古老的氧化産能微器官的遺迹，在細胞生物進化過程中逐漸被線粒體所取代。

　　微體内含有對長鏈脂酸進行β氧化降解的酶系，故能參與脂代謝。微體内的過氧化氫酶能降解細胞内的H2O2以防止氧化氫引起細胞中毒。微體内的過氧化氫酶和L-2-羟基酸氧化酶能将NADH再氧化，并通過過氧體的α-甘油磷酸脫氫酶，支持果糖的降解。因此，微體和線粒體是協同參與細胞呼吸的細胞器。

　　微體與微粒體（microsome）很易混淆，但這是兩個完全不同的概念。微體是細胞内固有的細胞器，而微粒體則系綴有大量核糖體的内質網碎片，是組織勻漿超速離心後的産物。    在病理情況下，可見有肝細胞内微體數目的增多或減少。微體增多可由甲狀腺索引發，因而在甲狀腺功能亢進患者的肝細胞内，常見有微體數量的增多；反之，甲狀腺功能低下時，肝細胞内微體數目則減少。此外，慢性酒精中毒及肝癌時亦均見有肝細胞内微體數目的增多，其意義尚不清楚。

　　（七）中心體（centrosome）

　　中心體由中心粒（centriole）組成，後者是一種具特殊功能的細胞器，在間期細胞内爲兩個，即成對的圓筒狀小體，兩個中心粒的長軸常互成直角，位于核旁。電鏡下證實，每一中心粒圓筒壁由九組縱行排列的微管組成，各組間借助緻密帶相互連接。橫斷面觀，每組又由A、B、C三個亞微管組成，稱爲三管體（triplet）。每根亞微管是由約13根微絲排列成的中空小管。中心粒外側有緻密衛星顆粒附着，它們與中心粒一起共同構成中心體。

　　中心體與細胞分裂有關，現已證實，中心粒内含DNA和RNA，因而具有自我複制和蛋白質合成能力。在細胞進行有絲分裂時，成對的中心粒通過自我複制而加倍，形成的兩對中心粒移向紡錘體的兩極。紡錘體由數百根微管組成，微管起源于中心粒周圍衛星顆粒，具強的ATP酶活性，在細胞分裂後期，微管縮短和消失。

　　肝腫瘤時，細胞核遺傳物質反複複制，中心粒亦反複複制，而細胞質未進行相應分裂，從而形成多核及多中心粒的肝細胞。

　　三、包含物

　　細胞質内除上述具有特征性形态結構及具一定功能的細胞器外，尚有一些具一定形态結構的各種代謝物質如糖原、脂質等稱爲細胞内包含物（inclusion）。包含物與細胞器之間似無嚴格界限。例如過去人們将脂褐素、含鐵血黃素看成爲細胞内包含物，現在認爲他們均屬次級溶酶體。

　　糖原在肝細胞内基本上以兩種形式存在：α顆粒及β顆粒。β顆粒直徑約15-30nm，分散于胞漿中，α顆粒直徑約80-100nm，以花簇狀形式存在。α及β顆粒可以互相轉換，α顆粒分解即爲β顆粒。糖原顆粒常與光面内質網相伴随。在病理情況下，糖原亦發生明顯變化。實驗性肝癌發生過程中，見有小葉周邊帶肝細胞内糖原恒定地聚集和儲存，是糖代謝障礙的形态學标志，在癌前病變的最早期可見形态學改變，随着癌腫的形成，糖原逐漸分解或消失。伴随着形态結構的改變，也出現一系列與糖代謝有關的酶活性的改變，此時肝糖原儲存竈内有腺苷酸環化酶（adenylate cyclase）的喪失，葡萄糖磷酸化酶（glucogen phosphorylase）、酸激酶（pyruvate kinase）以及葡萄糖激酶（glucokinase）活性的降低，而葡萄糖-6-磷酸酶（glucose-6-phosphatase）在肝損傷處甚或可減少到正常肝組織的50%，惟葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（glucose-6-phosphate dehydrogenase）活性卻有所上升。

　　糖原一般位于胞漿基質内，某些疾病如糖原貯積性疾病，糖原顆粒亦見于線粒體及溶酶體中，線粒體和溶酶體可因此腫大，膜破裂，繼而造成線粒體氧化功能喪失。由于溶酶體負荷而引起的膜破裂可導緻溶酶體釋放到胞漿基質中，損傷肝細胞。

　　正常肝細胞内僅可見少量小的脂滴，脂滴外一般無界膜圍繞。脂質代謝障礙時，可見肝細胞内脂肪貯積，如酒精中毒能引起肝外組織脂肪動員增加，肝内脂肪酸氧化減少，肝内脂肪酸、甘油三酯的合成增加，從肝内排出減少，從而造成大量脂肪在肝内貯積。

　　脂滴的電子密度高低取決于脂滴不飽和脂肪酸的含量，一般而言，不飽和脂肪酸的含量越高或脂肪酸不飽和的程度愈大，則電子密度越高，這是因爲它們與的親和性很強所緻。