肝硬化病因

　　肝硬化（hepotic Cirhosis）是一個病理解剖學名詞，指各種原因作用于肝髒，引起肝髒的彌漫性損害，使肝細胞變性壞死，殘存肝細胞形成再生結節；網狀蛋白支撐結構塌陷，結締組織增生形成纖維隔，最終導緻原有的肝小葉結構破壞，形成假小葉，在此基礎上出現一系列肝功能損害與門脈高壓症的臨床表現。
　　一、病因
　　l．病毒肝硬化可由乙肝病毒（HBV）、丙肝病毒（HC）、丁肝病毒（HDV）引起慢性肝炎演變而成。肝細胞損傷的程度和膠原合成被激活是兩大決定因素。
　　（l）慢性乙型肝炎乙型肝炎轉變爲慢性取決于發生感染時病人的年齡、性别和抗體當時的免疫狀态，而慢性肝炎的發展又與免疫缺陷，病毒複制、血内反複出現HBsAs、HBV－DNA，以及血清ALT反複增加有關。近年來一些臨床研究提示，有病毒複制的慢性肝炎易發展爲肝硬化。HBsAg、HBeAg持久陽性的慢性肝炎病人有50％出現肝硬化。發生肝硬化的慢性肝炎病人具有肝細胞損傷及再生、結締組織形成過多的特點，這種結締組織分隔發生在受損肝細胞增生的小膽管及毛細血管以及巨噬細胞的周圍，彙管區周圍及碎屑樣壞死的淋巴細胞、單核細胞等很可能是構成炎症反應的細胞成分，釋放出纖維刺激因子引起，随膠原合成增加、降解減低，使結締組織的形成不斷增多。 
　　（2）慢性丙型肝炎丙型肝炎約有50％發生慢性肝炎，而對見發生肝硬化，發病率高于乙型肝炎，其發生機理和乙肝相似，是病毒複制對肝細胞的直接損害和表達，而不是由機體免疫反應所介導的。
　　（3）慢性丁型肝炎丁型肝炎病毒依賴于乙肝病毒進行複制和表達，因此，其感染多發生于乙肝病人，血清内可檢出HDAg。IgM／以或HI）V－RNA。伴HDV感染的慢性乙型肝炎病情較重，易發展爲肝硬化。
　　2．寄生蟲感染血吸蟲病主要引起肝纖維化，以後發生幹線型肝硬化，但如有Hssag陽性的慢性乙型肝炎并存，其結果多爲混合性結節型肝硬化。華支率吸蟲偶引起繼發性膽汁性肝硬化。 
　　3．梗阻性膽瘀膽汁郁積性肝炎導緻膽汁性肝硬化，嚴重膽瘀使肝細胞發生壞死，又稱膽汁性碎屑樣壞死，壞死肝細胞及炎症反應和激活的淋巴細胞釋出膠原合成的刺激因子，産生窦周纖維化，使彙管區中央區纖維化連接起來，這時肝結節也有再生，引起膽汁性肝硬化。
　　4．慢性酒精中毒可以引起肝硬化，在國外，特别是西歐國家酒精性肝硬化占全部肝硬化的50％一叨％，在我國近年來發病率也在日益增高。一般認爲：乙醇引起肝損傷是由于同時存在營養不良，長期酗酒者通過營養不良才産生肝硬化的。但有人認爲，雖經給營養豐富的飲食也不能防止肝髒病變，因乙醇對肝髒有直接毒性作用，能使肝細胞内的線粒體腫脹變形，線粒體排列不整齊，胞漿中出現透明小體，酒精性肝硬化在形态上主要表現爲小結節性肝硬化，極少數爲大結節性。 
　　5．瘀血心源性肝硬化常是由于長期的、反複的心力衰竭的後果。纖維化自中央靜脈周圍處開始，毗鄰中央靜脈周圍的纖維
　　組織相互連接，當病情加重，纖維傾向彙管區伸展，引起肝硬化。
　　6．遺傳性代謝缺陷
　　（l）血色病鐵質在肝内沉積，當肝含鐵量爲正常上限的10倍以上時，可發生肝纖維化和肝硬化，其發生率随病人年齡增長而增加，酒可使肝纖維化提早發生，鐵是膠原合成中脯氨酸羟化酶的重要輔助因子，鐵過多又使洛酶體膜穩定性降低，釋出水解酶至胞質液，引起肝細胞損傷，它還可引起細胞膜及線粒體膜的類脂質過氧化，這些毒性反應導緻進行性肝纖維化及大結節性肝硬化。汪）肝豆狀核變性鋼沉積最早表現爲小滴性脂肪肝，以後轉爲大滴性脂肪肝，随病變的發展，表現爲慢性活動性肝炎的組織等改變，膠原首先在彙管周圍區沉積，以後向肝小葉擴展，構成橋樣纖維化及結節形成，最後形成小結節或大結節型或混合型肝硬化。
　　（3）其他。。；①糖代謝有關的代謝缺陷）果糖不耐受症是先天性果糖一l一磷酸鹽醛縮酶缺乏引起食s．物中果糖在體内大量堆積，引起肝毒性。有非炎症性纖維化伴脂多防變，彙管區及小葉内纖維化發展成肝硬化。中止果糖攝入可使s小葉内纖維化逆轉，但彙管區纖維化及彙管區周圍的脂肪變不受台影響。區。半乳精血症半乳糖一三一磷酸鹽尿着轉換酶缺乏，肝毒性的【法乳糖一1一磷酸鹽及半乳糖醇堆積。彙管區有纖維化及脂肪變但回較炎症，可伴中度肝壞死及假腺泡形成。區糖原累積病w型是一種分支酶缺乏的支鏈澱粉病，常在5回鄉議内發生肝硬化，門脈高壓及肝衰竭。回②蛋白質代謝缺陷回隊酪氨酸血症常見于P一羟酸鹽羟化酶缺乏的6個月以上，病情不甚嚴重的患兒，其特點是結節性肝硬化，腎小管功能失調及發育生長障礙。病情發展較慢，可并發肝細胞癌。低酪氨酸及低苯丙氨酸飲食能防止腎功能失調的出現，但對肝病的發生與發展無防治效果。
　　二、病理
　　1．病理表現
　　（互）早期肝硬化纖維隔内有新生的膠原，其特點爲富含細胞并呈腫脹，基膜内有粗細不一的膠原來，纖維增生活躍，再生結節不勻稱。
　　但）晚期肝硬化纖維隔充滿含1與皿膠原的粗膠原束。有較大的多小葉性肝再生結節。肝細胞呈2層或3層厚，呈輻射狀排列的肝小葉不複可見。
　　2．形态學分型
　　（l）小結節型病變沿單個腺泡分布。結節直徑大小1－3 Inln／J。而均勻。纖維也細而勻稱。輸入及輸出血管被纖維隔包圍，切片上彙管區與肝小靜脈終未支僅偶見。
　　（2）大結節型病變沿複合腺泡及腺泡團塊分布。結節直徑大小豆一5 Cm，多數大于ICm，但小于3 Cffi，多小葉性結節最大可達6cm，纖維隔粗。肝葉特别是左葉有變形。
　　（3）混合結節型見大小結節混雜，結節内可見不規則，散在分布的中央靜脈及彙管區，後者稱少。
　　（4）不完全分隔型纖維隔占突出地位，部分分隔驟然中止于肝實質内，并不和彙管區相連接。結節大小可以不等。腺泡結節仍可正常。
　　小結節性肝硬化如酒精性肝硬化中所見，可向大結節型肝硬化轉變。
　　肝硬化伴或不伴活動性，可根據切片上有無肝細胞壞死和炎症來判斷，非活動期的纖維束與肝實質分界清楚。近年來肝硬化活動常被歸于是否有并存的慢性活動性肝炎或酒精性肝炎。
　　
　　論斷要點
　　肝硬化的早期診斷是較困難的，病理上确定有肝硬化的患者，可以不出現任何症狀，因此詳問病史和嚴密觀察肝髒的情況有助于早期診斷。
　　一、病史
　　既往有病毒性乙型肝炎，丙型肝炎病史，長期飲酒，長期營養缺乏等。
　　二、臨床表現
　　肝硬化的臨床表現基本上可歸納爲；肝細胞功能衰竭、門脈高壓、肝性腦病和腹水。肝細胞受損的程度決定其生化異常，健康肝細胞的量決定肝功能的好壞。最常見的症狀爲納減、上腹脹、倦怠乏力及體重減輕。肝痛與肝内壞死、炎症有關。肝質地中度或中等偏硬。很少質硬如石。肝硬化很少有壓痛，但部分病例接之有痛楚感。在同一吸氣或呼氣狀态下，肝大小依靠肝上下界的叩診。肝硬化時右葉下緣常不易觸及而左葉增大。脾腫大，消化道出血時，脾縮小，經輸血府液後逐漸增大。腹壁可見靜脈曲張。，腹腔内積液＞sbond時能叩出移動性濁音。此外還有蜘蛛症或男）檢發育及率九萎縮。有時有黃疽表現。肝硬化早期腹水，使防部繃緊。形象葫蘆狀。晚期呈倒葫蘆狀，腹壁松弛，上腹脹滿。三、實驗室檢查良隻反映肝損害的嚴重程度。血清ALT、Agr持續升高，隻說明損傷的肝細胞有炎症活動。同時堿性磷酸酶（AKP或谷酸胺轉酞酶（丁一呼）同時有升高，血清白蛋白減低見于中度以上損害，其持續低下有預後價值。血清前白蛋白對重症肝炎有估價預後的意義。對肝硬化意義不大。凝血酶原時間或凝血酶原活動度能反映肝實質細胞的功能，維生素K不能糾正的凝血酶原活動度表示預後不良。 
　　肝纖維化的檢測：當前肝纖維化的最佳期指标爲血清m型前膠原叩一皿一P），其次爲單胺氧化酶（MO），透明質酸酶（HA），還有脯氨酸羟化酶。賴氨酸氧化酶等。近年來，還有測血型前膠原抗體和FAB片段（FAB－P一見一P）及闆層蛋白（l。un）濃度。這些在肝硬化均有明顯增高。
　　四、肝髒活組織檢查
　　肝穿刺活檢測是最理想的診斷方法。活檢測對于原因不明的肝硬化也有啓示。
　　五、影像學檢查
　　影像診斷可提供有用的信息，目前有以下幾種：
　　1．超聲掃描圖肝硬化超聲所見多爲非特異征象，包括肝邊緣、肝外形肝内回聲及血管走向的改變，異常圖像約見于防叽一叨叽，但與其他肝病亦有重疊。超聲掃描主要的價值在于檢測肝硬化的并發症，即門脈高壓及肝細胞癌以及肝硬化伴肝外或肝内膽瘀的鑒别（前者肝内膽管擴張、後者無幾 
　　2．CT掃描對晚期肝硬化，認爲CT診斷可以替**腔鏡和肝活檢。CT掃描中，大結節肝硬化較小結節肝硬化易于辨認，在國内，大結節和混合結節型也較多見。
　　3．核素掃描可示肝外形改變，常見古葉萎縮、左葉增大，牌及骨髓顯象。肝髒掃描有助于黃泣的鑒别。4．血管造影靜脈造影肝外形不規則。有結節壓迹大的提示爲大結節型肝硬化。
 
　　西醫治療概要
　　肝硬化的治療是綜合性的，應早期針對病因或相關因素治療。
　　一、一般治療
　　1．休息代償期肝硬化病人，應适當減少活動，注意勞逸結合；失代償期肝硬化，應卧床休息。
　　2．高蛋白飲食應盡量補充高蛋白、高熱量。高維生素，蛋白質攝入量每日30－50 g，有腹水者需每日75 g以上。肝性腦病傾向者應控制蛋白攝入。
　　3、胃腸外營養肝硬化病人每日需熱量125．4－167．2 J／kg，其中碳水化合物5．5－7．5．一脂肪隊6－0．6少一、氨基酸｝6－0．75g／kg。
　　。4．維生素及時補充各種維生素的缺乏。、。5．病因治療肝炎後肝硬化，應根據病毒複制情況，适當選擁抗病毒治療滿物引起的應立即停藥；酒精性肝硬化絕對禁酒。g＞6．對症治療＊二、抗纖維化治療b迄今爲止并無滿意的方法，以下4類藥可能有一定療效。恰1．抑制膠原合成可用丁一幹擾素、前列腺素E等。匣2．作用于前膠原的RNA轉擇後常用秋水仙堿。區3．促進膠原降解常多用不飽和卵磷脂。四十．鈣通道阻滞劑三、腹水的治療
　　腹水的治療目前在于預防可能産生的并發症，控制腹水進行性加重以減輕高度水腫引起病人的不适感。
　　至．鈉和水的限制以無鹽和低鹽飲食爲主，用利尿劑治療時可相應增加。
　　2．利尿劑宜聯合用藥，螺内酯、氨苯蝶呢可作爲首選，聯合方式有：①螺内酯（或氨苯蝶院）十氫氯噴嚏；②螺内酯（或氨苯蝶慣）十氫氯嚼咦十映喀米（或丁尿胺）；③螺内酯十塊睦米十甘露醇。 
　　3．白蛋白用20％人血白蛋白萬一50 ml靜注後，再予快睦米20一物嗎靜注。
　　4．難治性腹水的治療可采用①利尿劑十擴容方法；②自身腹水回輸；③腹腔穿刺放液；④腹腔一頸靜脈分流術。
　　四、肝移植及肝細胞移植
　　不同病因的肝硬化末期屬于肝移植的适應證：原發性膽汁性肝硬化的移植适應證是血膽紅素大于250 twL，肌肉進行性瘦小，嚴重皮膚病癢，凝血因子減少。術後易發生出血、感染等嚴重并發症。肝炎後肝硬化适宜于肝移植者亦屬伴功能不全的晚期病例，但不應伴有嚴重肝外疾患。酒精性肝硬化必須在發生酒精性精神病前進行肝移植。肝細胞移植很有可能替代全肝移植，胎肝細胞懸液輸注亦有可能改善伴存的肝性腦病、肝腎綜合征的肝硬化病人，延長其生命，但不能根治。