甲狀腺癌之治療

　　癌症在國人的心目中永遠是心中之夢魇，不論是本人或親屬或朋友得了癌症，大家所得的映象均是痛苦與悲慘的結局。盡管目前醫療資源及儀器比一、二十年前進步了許多，我們所得到的印象是，在癌症預防上，近10來有了相當之成就。也就是在預防及早期偵測上使患者治療之預後改善了許多。但對于晚期發現之癌症則在治療上進步相當有限。

　　甲狀腺癌近幾年來在衛生署之統計資料都占女性癌症之第七位，但在死亡率方面則在前十名以外。這表示此癌症和其它癌症比，流行率高，但預後不差。談到甲狀腺癌，由于此癌細胞在人體内之特性和其它癌症差異極大，因而必須有不同之角度來看，不論是診斷，治療及均有其不同之模式，這在面對病人時是首先要讓病人了解的。

　　一、甲狀腺癌之種類及臨床表征:
　　甲狀腺癌多起源于甲狀腺濾泡(Follicle)之表皮細胞。就已分化之甲狀腺癌而言主要包括乳突性甲狀腺癌(Papillary Thyroid Carcinoma)，濾泡性甲狀腺癌(Follicular Thyroid Carcinoma)。此些已分化之甲狀腺癌往往仍保有甲狀腺表皮細胞之特性。這些特性如：對碘之攝取、甲狀腺球蛋白(Thyroglobulin)之合成、甲狀腺過氧化酵素(Peroxidase)之合成等。除此2類較常見之甲狀腺癌外，另外有髓質性甲狀腺癌(Medullary Thyroid Carcinoma)，何氏細胞癌(Hurthel Cell Carcinoma)未分化甲狀腺癌(Anaplastic Thyroid Carcinoma)及淋巴瘤(Lymphoma)。近年來在台灣由于碘的攝取較不缺乏，使得濾泡性甲狀腺癌發生機率降低，相對的乳突性甲狀腺癌的比例升高。也由于臨床醫師能早期有效的診斷治療已分化甲狀腺癌使得未分化甲狀腺癌之比例也在下降中。

　　二、乳突性及濾泡性甲狀腺癌:
　　此兩類已分化甲狀腺癌，大部分病人病情穩定，病程很長。但也有偶而會遇到原發部位很小的腫瘤(小于1公分)但已有遠端轉移之病例。

　　◆發生率(Incidence):
　　以美國而言，在1973年至1987年間，每百萬人約有40個病例，每年約有12，000例被診斷出來。由于此些患者之死亡率低，因而其盛行率(Prevalence)約爲發生率之十倍。年齡、性别之發生率則依據各地區、種族而異。以林口長庚紀念醫院16年内共有569例乳突性及濾泡性甲狀腺癌病人，其中**之比例是1：3.2。此結果和國外醫學中心之結果頗爲相近。

　　◆地區性之影響:
　　不同之地區是否會影響甲狀腺癌發生之機率，是一個有趣的問題。根據以往之研究，在缺碘之地區，濾泡性甲狀腺癌發生的機率會上升，其因果關系值得探讨。是否因缺碘造成地區性甲狀腺腫(Endemic Goiter)而間接地引起濾泡性甲狀腺癌之發生。以長庚醫院病例而言，569例中有81.9%是乳突性甲狀腺癌，18.1%是濾泡性甲狀腺癌。此比例和美國大型之甲狀腺癌研究報告比例相近。但此比例和加拿大Simpson等人1603例已分化甲狀腺癌報告比較－乳突性甲狀腺癌占67.9%。則明顯偏高，此結果可能和1967年政府在食鹽中加碘，而使得地區性甲狀腺腫大病例減少，因而也間接減少濾泡性甲狀腺癌發生之機會。此點也暗示着一個結論：缺碘地區易導緻地區性甲狀腺腫大。由于甲狀腺上皮細胞不正常增生，也可能導緻濾泡性甲狀腺癌之發生。

　　◆臨床之表征與檢查:
　　已分化之甲狀腺癌往往是以無症狀性之頸部腫塊呈現，少數之病例會以轉移部位産生之并發症如骨折、頸部腫瘤等表現。在長庚醫院，每年均會有幾例由甲狀腺以外之組織病變，手術後由病理科醫師報告是甲狀腺癌，引起外科醫師再回去"看"病人甲狀腺，才發現甲狀腺腫瘤之病例。使個人聯想到每個病人内、外科完整之理學檢查是非常重要的。若術前能診斷出甲狀腺癌，對整個治療方式，可能會有不同之作法。

　　三、預後因子
　　爲了進一步了解已分化甲狀腺癌，尤其是乳突性及濾泡性甲狀腺癌在台灣患者接受治療時之預後因子。我們将在林口長庚醫院長期之569例乳突性及濾泡性甲狀腺癌之臨床資料輸入電腦。此些資料包括:年齡、性别、腫瘤大小、手術方式、手術之發現、臨床分期、細胞學之診斷、冰凍切片之診斷、組織學之診斷、手術後胸部X光片之診斷、超音波檢查之結果、放射碘131掃描之結果、血中甲狀腺球蛋白之高低。将以上輸入電腦之資料可進行單一變數分析(Univariate Analysis)和多變數分析(Multivariate Analysis)。由此分析，我們可了解在此些複雜臨床資料中有哪些是可作爲我們判斷病人預後之參考。在此分析中，有幾個因素是重要因子

　　(A)腫瘤大小:
　　在所有病例中有491例可正确測量到腫瘤大小。 74例(15.1%)其大小于1公分；178例(36.25%)其大小在1公分至2.5公分之間；239例(48.7%)其大小大于2.5公分。在期間7.5%之腫瘤大于2.5公分死于甲狀腺癌。而腫瘤小于2.5公分者隻有1.2%死于甲狀腺癌。在統計中，若以2公分爲界限，我們發現2公分可以來區分此些病人之存活率高低(P=0.026)，但無法預測其遠端轉移(P=0.062)。但若以2.5公分爲區分點，對病人之存活率(P=0.0012)及遠端轉移(P=0.0018)均是在統計學上有意義之區分點。

　　(B)手術後血清中甲狀腺球蛋白濃度:
　　10幾年來，甲狀腺球蛋白一直是被用來當作甲狀腺癌手術後一個重要的腫瘤标志(Tumor Maker)。雖然在手術前，甲狀腺球蛋白無法當作甲狀腺良性或惡性腫瘤之鑒别診斷，然而手術後，自3個月至6個月血中甲狀腺球蛋白之濃度也可作爲長期預後之參考。在我們之已分化甲狀腺癌病人中，有488位病人手術後一個月接受甲狀腺球蛋白之檢查，其中在中有471位仍存活，其甲狀腺球蛋白之平均濃度爲40.7±4.44 ng/mL ；而17位已因甲狀腺癌死亡之病例，其血中甲狀腺球蛋白之平均濃度爲165.5±43.3 ng/mL(P<0.0001)。此兩組甲狀腺球蛋白之濃度在統計學上有極大之差異性。在此些患者之甲狀腺球蛋白資料中，若濃度低于3 ng/mL則沒有發現腫瘤再發之病例；同時若比較乳突性甲狀腺癌及濾泡性甲狀腺癌也發現其甲狀腺球蛋白各爲31.8±3.7及112.7±19.5 ng/mL (P<0.0001)，兩者也有極大之差異性。至目前爲止，血清中甲狀腺蛋白濃度仍是已分化甲狀腺癌及預後判斷最重要之一個标記。

　　(C)年齡:
　　年齡在許多癌症中一直是和預後有重大關系。年齡愈大，抵抗力愈低，預後也愈不好。甲狀腺癌也不例外。在我們患者中已60歲以上病人來看，死亡病例有7例，占死亡病例23.3%；而存活之病例有46例，占60歲以上存活病例8.5%，兩者仍有極大之差異(P= 0.0168)。

　　由于年齡會影響到治療之預後，因而在治療上，我們對年齡較長患者會采取比較積極性治療之方法，以免甲狀腺癌之再發。

　　(D)組織學上之型态:
　　在已分化之甲狀腺癌中，濾泡性甲狀腺癌預後比乳突性甲狀腺癌之預後壞了許多(p<0.0001)。以本院之乳突性甲狀腺癌而言，在過程中有2.8% (13/466例)死亡。而就濾泡性甲狀腺癌而言，同時有16.5 (17/103例)死亡。兩者有極大之差異性。

　　(E)手術後是否有轉移:
　　很顯然經過積極全身檢查，包括131I，胸部X光，超音波，201T1全身掃描等。若證實有遠端轉移，則此患者之愈後會較差。因而在患者把甲狀腺癌之原發處切除後4周之全身性掃描是非常重要的。爲何要4周？因在患者服用放射線碘後若血中甲促素(TSH)高的話，則可刺激癌細胞對放射線碘之攝取。在美國有TSH針劑可打，稱之爲外生性TSH (Exogenous TSH)。然而此針劑尚未在台灣上市因而必須在甲狀腺手術後，因功能低下造成内生性TSH (Endogenous TSH)上升，來提高解像力。而從手術完或平均有服用甲狀腺素停止服藥到TSH理想的上升，一般須4至6周。

　　除了上列因素外，在統計分析中，發現已分化之甲狀腺癌預後和性别，甲狀腺功能，手術前核子醫學掃描結果，手術後一個月131I在頸部局部攝取量(uptake)多寡并無一緻之關連性。

　　四、放射線碘之治療:
　　分化良好甲狀腺癌細胞的特征之一是它具有Iodide transporter membrance protein。本身可以以Na-I symporter之方式，由細胞外把含碘的分子由外往内送。因而在臨床上，我們正應用此一特性讓病人服用放射線碘，以放射線破壞癌細胞之方式來達到治療之目标。長庚醫院傳統的做法是病人手術後以5 mCi 131I來評估殘餘甲狀腺組織量。若核醫報告>5%則勸病人再度接受手術， 5%且無遠端轉移則用30~75 mCi 131I來掃描，并摘除剩餘之甲狀腺組織直至頸部附近< 0.5%之放射線碘攝取量，同時也看不到放射線之影像(報告上打Negative)。若中，有任何遠端轉移，則病人須停止服用甲狀腺素4~6周，同時再住院隔離，服用100~150 mCi之131I。服用131I後病人接受全身掃描的Timing也是很重要。目前我們的做法是5 mCi是24小時掃描，30 mCi是一周後掃描，100~150 mCi是2周後掃描，此治療之步驟也是半年進行一次。若病人攝取量已<0.5%，且臨床上已無再發迹象，則改1年檢查一次，再改2年，接下來5年檢查一次，但甲狀腺功能以半年讓病人回來一次爲宜。

　　五、甲狀腺荷爾蒙服用之重要性:
　　大部份甲狀腺癌病人均接受全甲狀腺切除術或亞全甲狀腺切除術，因而在4至6周後可能産生甲狀腺功能低下。手術後放射碘的服用也是造成術後甲狀腺功能下之主因。因而理論上患者須一輩子服用甲狀腺素。另外一個更重要原因使得此些病患須長期服用甲狀腺素是在甲狀腺功能不足是會引起腦下垂體使甲狀腺荷爾蒙刺激素(甲促素，TSH)上升。甲狀腺荷爾蒙刺激素的上升會使得潛伏在體内之甲狀腺癌細胞”活躍”起來，癌細胞會增生變快，也容易往他處轉移。因而服用适量之甲狀腺素對甲狀腺癌病患是非常重要的。除非是要接受放射線碘之檢查，否則定時定量服用對此些患者是終生不可忘之”要事”。在服用甲狀腺素後，血中甲狀腺荷爾蒙濃度檢查是蠻重要的。濃度過高可能造成醫療性甲狀腺功能亢進，太低也可能導緻甲狀腺功能低下。适時适度的調整劑量是其必要的。

　　六、體外放射線電療
　　對分化良好之甲狀腺癌，若發生遠端轉移，以及上述傳統治療方法無法控制癌細胞之生長，體外放射線療法有時會被引用來作爲另外一種治療方式。盡管開始電療後腫瘤會有局部反應然而就長期而言，對分化良好之甲狀腺癌病人是否有助益仍須長期及觀察。

　　總結而言，大部分甲狀腺癌病患預後均相當良好。治療之方式，當需因人而異。醫師須參考其臨床各種預後因子，設定各種不同之治療模式，流程。手術後後前3至5年内定期之是影響長期預後之主要因素。