反應性關節炎

反應性關節炎（reactive arthritis，RA）是1969年由Ahvonen提出的概念。1981年，美國風濕病學會提出的反應性關節炎的定義是伴随尿道炎、宮頸炎之後、持續1個月以上的關節炎。以後發現腸道感染後也會發生反應性關節炎。近20餘年來又發現，絕大多數微生物感染後均可引起反應性關節炎，廣義的反應性關節炎範圍寬廣，是常見的關節炎之一。鑒于本病較多與瑞特綜合征、強直性脊柱炎之間有一些重疊的表現，故也有學者将反應性關節炎列入血清陰性脊柱關節病範疇。

對反應性關節炎的新認識

1、概念

根據Ahvonen的建議，反應性關節炎的定義是繼身體其他部位發生微生物感染後，引起遠處關節的一種無菌性關節炎。

2、流行病學

早期反應性關節炎的報道多數來自歐洲，我國近年來也不斷有這種疾病發現，但我國尚缺乏确切的流行病學調查資料。

腸道或泌尿生殖系感染的患者反應性關節炎總的發病率爲1%～3%。志賀菌腸道感染後反應性關節炎的發病率約爲3.6%，但如爲HLA-B27陽性者關節炎的發病率可高達20％。沙門菌、螺杆菌及耶爾森菌腸道感染後反應性關節炎的發病率達15%～19%。腸道來源的反應性關節炎**受累機會相同，其患病率取決于腸道感染的頻率，并随不良衛生條件及戰争狀況而增加。泌尿生殖系感染後的反應性關節炎主要發生在男性，**比例爲9:1，并認爲是多由性獲得感染所緻。

3、病因

絕大多數微生物感染後，均可引起反應性關節炎，但目前研究較多的主要有以下兩類：

（1）非淋病性尿道炎後發病型：主要爲沙眼衣原體和解脲支原體，約10%～20%可由其他微生物引起；

（2）細菌性腹瀉後發病型：主要爲沙門菌、志賀菌、耶爾森菌、彎曲菌、弧菌。

4、發病機制

反應性關節炎是由某些微生物引起的非關節部位（如腸道或泌尿生殖系）的感染所誘發，這些部位的微生物感染是如何激發關節炎的機制尚不完全清楚，可能與下列因素有關：

（1）關節内存在微生物或其成分：本病滑膜組織、滑膜液及其沉澱物中可發現緻病微生物，如衣原體，及其他菌體成分如DNA或其他抗原成分。

（2）關節中微生物或其成分來源和途徑：微生物及其成分可能通過下列途徑到達關節：①血液傳播：感染因子或其他顆粒可通過血液循環定居于關節。②細胞攜帶：通過細胞攜帶到關節，例如衣原體可被白細胞吞噬後攜帶到關節。

（3）HLA-B27在反應性關節炎中的作用：本病患者HLA-B27陽性較爲常見，例如腸源性感染後反應性關節炎病例HLA-B27陽性率可達72%～84%，非淋球菌性尿道炎後反應性關節炎病例HLA-B27陽性者可達54%。HLA-B27主要與骶髂關節炎有關，與其他關節炎關系不密切。

總之，反應性關節炎可能是由外界因子和遺傳因子相互作用所緻，即病原體感染後，通過血液和細胞途徑，活動度低（即培養陰性）的病原體或其菌體成分被運輸到關節，病原體和HLA發生交叉反應形成免疫複合物，或HLA-B27抗原編碼的基因與真正的疾病易感基因連鎖在一起，形成連鎖不平衡，導緻異常免疫反應，從而引起關節炎症。但原發感染後，大多數患者在感染消失後并無後發病，僅少數患者（1%～20%）随後發生反應性關節炎，造成這種差異的原因未明，可能與體質及細菌菌株的特異性等因素有關。此外，一種感染因素誘發的反應性關節炎完全緩解後，以後仍可由其它的微生物抗原再次激發，引起暴發性複發，甚至導緻慢性關節炎。因此，反應性關節炎的發生似乎主要取決于宿主的基因結構和免疫異常，而非病源菌的類型。

5、臨床表現

（1）關節表現：以胃腸道及泌尿生殖系感染後反應性關節炎爲例，典型臨床表現多于感染後2～4周發生，爲非對稱性外周關節炎，好發于下肢，常爲寡關節炎，平均累及4個關節。以膝、踝和跖趾關節最爲多見。上肢關節也可受累，髋關節病變不多見，而胸鎖、肩和颞颌關節受累更少見。超過1/3的患者僅有下肢關節炎，個别患者單有上肢關節受累。受累關節表現爲關節周圍腫脹、皮膚發紅、溫度升高，關節觸痛及主動和被動運動時疼痛。骶髂關節或其他脊柱關節受累也是本病的一個特點，總的發生率約占50％，可産生下背痛，骶髂關節處疼痛及其局部壓痛。在那些嚴重的、慢性的及複發的病例中，發生脊柱炎的可能性更大一些，X線證實的骶髂關節炎約占20％，但最終達到強直性脊柱炎臨床診斷标準者隻有10％左右。後者是反應性關節炎所緻，還是與HLA-B27相關的獨立發生的強直性脊柱炎尚不确定，筆者更傾向于後者。

除關節炎外，也可有肌腱末端炎，多見跟腱炎、跖底筋膜炎，可引起足跟痛等表現。足趾和手指受累可呈臘腸樣趾（指），表現爲彌漫性腫脹。

（2）關節外表現：關節外表現可爲本病提供重要的診斷線索，如男性尿道炎、女性宮頸炎、結膜炎、虹膜炎、旋渦狀龜頭炎、肌腱末端炎、皮膚粘膜的損害（如溢膿性皮膚角化病、結節性紅斑和口腔潰瘍）和主動脈炎等。

（3）根據常見的三種感染途徑，反應性關節炎可表現爲下列發病類型：

a. 非淋球菌性尿道炎後發病型：此型男性明顯多于女性，一般由性感染所緻，尿道炎症狀可輕可重，有些病例甚至可無尿道炎症狀；常在尿道炎後1～3周發生反應性關節炎，此型常因再感染而複發。骶髂關節炎發生率33%。全身症狀往往較輕，即便有發熱也是低熱。

b. 細菌性腹瀉後發病型：此型**比例相等。常在腸炎後1～3周發生反應性關節炎，最初至少有80%可完全康複；但一些沙門菌感染後關節炎也可變成慢性或反複發作，耶爾森菌和志賀菌感染後5～10年，約20%病人可發生骶髂關節炎。

6、實驗室檢查

（1）常規檢查：急性期可見白細胞總數增高，多數病例尿蛋白在1g/d以下。血沉（ESR）可增快及Ｃ-反應蛋白（CRP）升高。血清類風濕因子和抗核抗體陰性，有些病例咽拭子培養常可見鏈球菌生長，ASO陽性。

（2）關節液培養：爲陰性，但其沉澱物或滑膜可檢出活動度極低的衣原體或其菌體成分DNA或其抗原；衣原體抗體滴度升高，急性期患者的便或其他排洩物衣原體培養陽性。

（3）HLA-B27檢測：HLA-B27常呈陽性。

（4）Ｘ線檢查：早期可無異常，在症狀出現後數月可見絨毛狀骨膜反應，骨皮質糜爛、骨膜炎和新生骨形成；有足跟痛症狀者可見跖腱膜和/或跟腱附着點骨糜爛，跟腱、足底部腱膜鈣化，這些改變爲肌腱端病的表現；非對稱性骶髂關節炎，嚴重者可有關節顯著破壞，關節腔狹窄等；脊柱可見非對稱性骨化性韌帶（韌帶骨贅）。

（5）MRI檢查：可顯示較早期的損害，皮質下骨可見炎症性改變，易發生在小關節和骶髂關節。

7、診斷與鑒别診斷

（1）診斷：反應性關節炎的關節症狀和所有的脊椎關節炎病例一樣，肌腱末端炎是突出的表現之一，甚至是唯一的表現。炎症病變典型地發生在肌腱附着于骨的部位，而不在滑膜，表現爲臘腸指(趾)的症狀，與炎症主要局限在滑膜組織的類風濕性關節炎正好相反。其中跟腱炎和跖腱膜炎是反應性關節炎病人的常見症狀，其他關節外表現也是有價值的診斷依據。

反應性關節炎的診斷并不困難，近三周内有感染史，有非對稱性單關節或少關節炎的典型症狀，有時可合并關節外表現，即可診斷爲反應性關節炎。但反應性關節炎缺乏特異性的診斷試驗，前驅感染是确定診斷的一項依據，間隔通常定爲1～7天，最多不超過4周。反應性關節炎通常均有1～3周的潛伏期，前驅感染症狀可迅速恢複，但不久即可出現關節的疼痛和關節外的其他症狀。典型病例發生在HLA-B27陽性的年輕人，表現爲下肢負重大關節的非對稱性少關節炎，而在幼兒中罕見。單一關節表現占5%～20%。繼生殖系統感染和腸道感染後發病的關節炎的臨床特征類似，而且難以區分，一般特征性地起始于尿道炎或腹瀉發作後1～3周。值得注意的是，尿道炎的症狀也會出現在由腸道感染引發的反應性關節炎中。

所以在青年男性，若出現急性下肢關節痛（如膝關節痛），伴慢性足底和跟腱疼痛，并且髋關節可見壓痛，可疑似本病。此時一定要詢問有無尿道炎和腹瀉的既往史，但尿道炎有時可無症狀。如無明顯感染證據，無胃腸道症狀，但存在骶髂關節炎，也可能提示存在反應性關節炎。由于是HLA-B27相關疾病，所以家族史也同樣重要。

近年來認爲，反應性關節炎和賴特綜合症似有等同或通用之勢，但後者更具有典型的關節炎、結膜炎、尿道炎三聯征。而反應性關節炎的診斷不需要賴特綜合征所具有的關節外特征（結膜炎、虹膜炎、皮疹、非感染性尿道炎、心髒和神經病變）、HLA-B27陽性或典型的脊柱關節病特征（炎症性腰痛、臀部痛以及跟腱炎、虹膜炎），但是這些如果出現，應做記錄。

第三屆國際反應性關節炎專題學術會議提出的診斷标準有如下條件：

典型的外周關節炎：以下肢多、非對稱性少關節炎爲突出表現。并附加：

①有前驅感染證據，具體要求：

a. 在發生關節炎前4周内有明确的臨床腹瀉或尿道炎表現，并應有實驗室證據，但不是必備的；

b. 如無明确的臨床感染，則須證明既往有感染的實驗室證據。

②排除其他已知原因的單關節或少關節炎，如其他脊柱關節病、感染性關節炎、結晶誘發的關節炎、萊姆病及鏈球菌性反應性關節炎。

（2）鑒别診斷：反應性關節炎主要與其他關節炎相鑒别，如需與細菌性關節炎、銀屑病性關節炎、早期風濕性關節炎、強直性脊柱炎和痛風相鑒别。鏈球菌感染後可發生反應性關節炎，也可發生風濕性關節炎，但風濕熱病人抗鏈球菌溶血素“O”、抗鏈球菌激酶、抗透明質酸酶和抗核苷酶聯合檢測陽性率可達95%，而反應性關節炎陰性；風濕熱病人HLA-B27陰性，而反應性關節炎多數病人HLA-B27陽性；風濕熱病人常發生心髒炎，而反應性關節炎卻少見。

反應性關節炎治療新進展

目前反應性關節炎的仍然是經驗治療爲主，大樣本的前瞻性研究資料不多。

1、對症治療

關節炎的對症治療以非甾類抗炎藥（NSAIDs）爲首選，尤其對細菌性腹瀉後發病型有效。還包括物理治療，皮質激素關節腔内注射等。肌腱末端炎可輔以非甾類抗炎藥的外用劑型治療。

2、抗生素治療

目前認爲多種抗生素同時具有免疫調節和抗膠原溶解的潛能，抗生素除了用于前驅感染的治療以外，也可用于反應性關節炎的急性期治療及慢性遷延期治療。但對抗生素治療的臨床效果，例如用抗生素治療原發感染對反應性關節炎的預防作用，以及反應性關節炎發病時用抗生素治療能否改善病情和預後等，尚有待進一步積累資料。

有學者認爲，短期應用抗生素治療反應性關節炎急性期無效，長期使用抗生素可能有效，可明顯縮短病程，減輕關節腫脹和疼痛。例如3個月的四環素族抗生素對沙眼衣原體激發緻反應性關節炎有效。四環素族的藥物可能具有抗菌和抗炎雙重作用。并認爲抗生素應在發病的初期即開始使用，對疾病的預後和症狀均有改善；而在疾病的進展期内應用效果則不明确。

抗生素治療能否改善反應性關節炎的慢性症狀、骶髂關節炎和強直性脊柱炎等尚無定論。在衣原體源性關節炎中，無論病程長短，延長使用抗生素的效果可能要優于非甾體類抗炎藥物。而腸源關節炎患者應用環丙沙星治療3個月，結果治療組病人關節痛、晨僵、活動痛等症狀明顯減輕。

此外，已明确的是，對性傳播的反應性關節炎，用适當的抗生素治療初發的尿道炎可減少随後發生關節炎的危險，患者的性伴侶也應同時進行治療。非淋球菌性尿道炎型若爲衣原體感染後反應性關節炎，用抗生素治療1～3個月有益，但效果不恒定。腸道感染激發的反應性關節炎應用抗生素治療效果不明顯，可能與發病機制不同或對不同的抗生素反應不同有關。對HLA-B27陽性，有腹瀉或大便中緻病菌呈陽性的反應性關節炎患者，是使用抗生素治療的适應證，常需治療達二周。

筆者認爲，非淋病性尿道炎後發病型，有明确前驅感染病史而未接受過抗生素治療，或前驅感染不明确而關節炎病程不長及仍有發熱、白細胞增高者，應給予抗生素治療，例如四環素族（如多西環素0.1，2次/日，或阿奇黴素1/日），一般療程爲2～4周，後者療程爲3個月左右。對腸性反應性關節炎的情況則不甚明了，有待進一步研究。有學者認爲細菌性腹瀉後發病型反應性關節炎抗生素治療無明顯效果。

3、皮質激素治療

皮質激素對反應性關節炎的滑膜炎有效，但一般不主張全身應用皮質激素，單關節炎可選擇長效皮質激素關節腔注射。

4、抗風濕治療

對一些病程較長的慢性反應性關節炎，以及病情反複者，可使用抗風濕治療。

抗風濕藥物中，最常用的是柳氮磺胺，對外周和中軸關節炎患者都有較好的效果，尤其是那些源自腸道感染的患者，一般用藥3～6個月後病情明顯改善，平均治療時間需12個月左右。硫唑嘌呤對于具有活動性和破壞性的外周關節炎患者效果較好。氨甲喋呤可用于皮膚粘膜受侵的慢性反應性關節炎患者。

5、中醫治療

反應性關節炎應屬“痹證”的範疇。《内經》中論及“風寒濕三氣雜至，合而爲痹”，認爲風寒濕邪爲緻病外因，但更強調“邪之所湊，其氣必虛”而突出以“正氣虛”爲内因。反應性關節炎的病因病機應爲肝腎不足，氣血虛弱，複感風寒濕邪所緻。基本病理特點爲正虛有邪，寒熱錯雜。但中醫治療以辨證與對症治療爲主，積累的臨床經驗不多。

6、預後

反應性關節炎患者大多可呈自限經過，關節炎一般在3～5個月内消退，但個别病例長達1年以上，甚至10年。如有關節炎反複發作，病程長者，可發生關節強直。偶可并發主動脈瓣關閉不全，心髒傳導阻滞和IgA腎病等。遠期預後情況主要取決于兩個因素：即HLA-B27的存在和前驅感染的複發。初次發作時HLA-B27陰性者比HLA-B27陽性者症狀要輕。

其他類型的反應性關節炎

1、鏈球菌感染後反應性關節炎

1982年有學者報告上呼吸道鏈球菌感染後可發生一過性關節炎，目前稱之爲鏈球菌感染後反應性關節炎。或稱爲溶血性鏈球菌感染後關節炎（post-streptococcalreactivearthritis，PSRA）。本型發病年齡20～50歲，有反複發作的扁桃體炎和關節炎，其經過可爲2周～20年，可見肌腱附着部位痛，多數有兩側胸鎖關節炎，常呈多發性關節痛，在發病1周時，因行走困難而強迫卧床，一般無顯著的心髒損害。鏈球菌感染後關節炎常不發生關節破壞，反複感染可引起關節炎反複發作，抗生素治療有效，多數病例扁桃體切除可治愈。

2、結核感染後反應性關節炎

好發于青壯年，臨床常表現爲下肢的非對稱性大關節炎，分急性和慢性兩型。急性型起病急驟，可有發熱、頭痛和關節紅腫疼痛，以膝關節、踝關節和骶髂關節多見，多數爲大關節受累，可表現爲遊走性關節炎，常伴結節性紅斑或疱疹性結膜炎。慢性型以慢性多關節痛爲主，可伴關節紅腫或皮下結節。與其他的反應性關節炎一樣Ｂ27陽性率高。

實驗室檢查：結核菌素試驗多爲呈強陽性，血沉增快，C反應蛋白增高，類風濕因子陰性。IgG升高及補體下降。病變關節Ｘ線檢查常無關節骨質破壞。

關節液檢查：關節液均呈滲出液，細胞數4200～12000×106/Ｌ，分類均以淋巴細胞爲主（占51%～87%），關節液培養陰性，關節液抗結核IgM抗體常陽性。

本病多數伴有肺結核，少數伴有肺外結核。也可見于結核菌素試驗強陽性，而無明顯結核感染竈者。關節炎發生時間可與結核感染一緻，也可發生在結核感染之前，偶可發生在結核感染一段時間之後。

本病抗風濕治療無效，抗結核治療效果明顯，關節症狀迅速好轉。對關節炎較重者可加用非甾體抗炎藥，特别重者短期内每天給予強的松片7.5～15mg，清晨一次頓服，症狀好轉後減量停藥。治療後關節紅腫疼痛等關節症狀一般在1～2周内有不同程度好轉，急性者4～8周，慢性8～12周症狀消失或基本消失。由于本病在病理上主要表現爲滑膜的充血水腫滲出等急性炎症表現，并不出現滑膜明顯的增生、骨質的破壞以及關節腔的狹窄，因此一般不會留下關節的畸形。

本病易誤診爲其他類型的關節炎，如盲目地給以強的松長期治療，可導緻結核的播散，延誤患者的病情，因此在青壯年患者如出現下肢大關節的非對稱性關節炎而無明顯腸道感染和泌尿道感染的表現時，要想到是否有結核感染所引起的反應性關節炎的可能。