粘附分子在類風關發病中的作用

　　粘附分子在RA發病中的作用近來倍受重視。滑膜組織中大量T淋巴細胞浸潤和聚集，它們和抗原遞呈現細胞相互作用産生細胞因子并激活B細胞産生免疫球蛋白。這些局部免疫細胞間相互作用和産物，刺激血管翳的形成，造成關節的進行性損傷。這些病變不僅和浸潤的細胞類型及數量有關，也與其表面表達的粘附分子(odhesion molecules,ADMs)有關。

　　ADMs是一類具有多種生物功能的受體型跨膜糖蛋白，能介導細胞粘附、趨化、淋巴細胞回巢等作用，參與炎症反應，在機體的生理和病理過程中發揮重要作用，根據其結構和功能的差異，分爲三大類：選擇素、Ig超家族和整合素。在RA患者，病變類關節局部浸潤的淋巴細胞和巨噬細胞以及關節腔基質成分都不同程度地表達ADMs。在病變局部血管内皮細胞ADMs表達增高。正常情況下，内皮細胞隻有P-選擇素等少數幾種ADMs的低水平表達，因此血管内皮細胞和循環白細胞的粘附水平很低。RA時，在局部炎病因子的刺激下，内皮細胞表面的ADMs表達量增加，二者的粘附性明顯增加，親和力增高。P-選擇素(P-selection)正常貯存内皮細胞胞漿小體中，受凝血酶、組胺、白三烯等炎症介質刺激後迅速表達于細胞表面，表達在受刺激後5-10分鍾達高峰，90分鍾恢複到刺激前水平。E-選擇素的表達晚于P-選擇素，且受細胞因子TNF2和TL-1的誘導。體外實驗發現加上述細胞因子後4小時E-選擇素表達達高峰，6-8小時恢複正常。ICAM-1(intercellular adhesion molecule-1)、ICAM-2、VCAM-1(Vascular adhesion molecrle-1)和CD31是Ig超家族成員，細胞因子均可誘發其發達，ICAM-1在靜止的内皮細胞表達很低、但受IL-1，TNF2，INFr刺激則表達明顯增加。ICAM-1、VCAM-1、CD31的表達晚于E-選擇素，它們在細胞因子刺激後10～小時達高峰，持續72小時。這些ADMs在RA患者病變關節局部早期白細胞浸潤中發揮重要作用。

　　正常情況下，T，B淋巴胞隻低水平表達L-選擇素和整合素、YLA-4、YLA-5，單核細胞和中性粒細胞低水平表達L-選擇素。RA患者，這些細胞表面的L-選擇素表達數量增加，與血管内皮細胞的親和力增高，使更多的細胞靠近和粘附于血管壁，遊離出血管腔，加重3RA局部炎症。T、B淋巴細胞和巨噬細胞表面的免疫球蛋白超家族成員ICAM-1、CD31和CD44表達增加，T細胞LFA-1表達量增加，它與其配件ICAM-1結合，傳遞信息，從而活化TCR。活化的TCR又相互交聯使低親和力的LFA-1轉變成高親和力狀态參與RA的發病。B細胞在活化的T細胞産生細胞因子及粘附分子的作用下亦活化。

　　RA患者病變滑膜組織中，A型和B型滑膜細胞及成纖維細胞表達的ADMs類型不同，但主要是Ig超家族和整合素家族成員。滑膜A型、B型細胞表面CD31、CD44表達量增加。B型細胞的HLA-DR表達量增高，整合素VLA-1、VLA-3、VLA-6和防亞單位的表達量和親和力增高，ICAM的表達亦增高，不同于血管内皮國管和T、B淋巴細胞及巨噬細胞，它們無選擇成員的表達。

　　ASMs在RA發病中的作用主要是：

　　(一) 加強了淋巴細胞和巨噬細胞對RA局部病變的浸潤

　　在RA早期，炎症反應刺激循環白細胞和血管内皮細胞首先表達選擇素，二者相互作用促使白細胞變形，從毛細血管後微靜脈遊出，進入滑膜組織。同時内皮細胞CD31表達增加。CD31吸引淋巴細胞、巨噬細胞及中性粒細胞體趨化運動，使RA病變局部的細胞浸潤增加。浸潤淋巴細胞和巨噬細胞的整合素表達亦增加，進一步加強了T、B淋巴細胞和巨噬細胞及基質成分的粘附作用，整合素與配體結合的同時激活了細胞骨架結構，促進細胞的運動、變形和吞噬。同時T細胞在ADMs和抗原協同刺激後活化，産生細胞因子，可使B細胞轉化成漿細胞，産生免疫球蛋白，形成免疫複合物，進一步激活病體，其中的C3a、C5a、C567是中性粒細胞趨化因子，中性粒細胞浸潤到RA局部後，釋放多種蛋白水解酶，造成血管基底膜和膠原體纖維的分解，進一步加重病情。此外，作用于巨噬細胞、間葉細胞和滑膜的細胞因子使這些細胞的功能加強。

　　(二) ADMs可促進滑膜組織增生

　　FGF、TGF、IL-2、MG-CSF等可作用于滑膜細胞引起滑膜增生。正常關節腔隻有1-3層滑膜細胞。有A型細胞和B型細胞。RA時可增加至5-12層。炎症反應形成的免疫複合物及C789可結合體外粘連蛋白(Vitronectin VN)。VN是一種血漿蛋白是整合素的配體。RA時滑膜細胞及血管外周細胞表達整合素，VLA-1、3及B2等亞單位，因此能被結合到免疫複合物和VN大分子物質上，以其爲支架遊出到軟骨表面。B型滑膜細胞浸入軟骨，可釋放金屬蛋白酶(Metallo Proteinase,MPS)引起局部膠原纖維、FN及其他基質糖蛋白的分解。分解的FN又能夠和B型滑膜細胞表面的整合素受體結合，誘導B型滑膜細胞産生MPS，加重軟骨的破壞。在RA時，A型滑膜細胞受炎症的刺激，首先活化增殖，分泌各種細胞因子，這些細胞因子作用于B型滑膜細胞，促進其轉化，轉變成具有浸潤性增殖性細胞，表達癌基因，出現分裂增殖。

　　(三)ADMS促進血管翳的形成

　　在炎症的早期，内皮細胞表達的P-、E-選擇素及CD31，與白細胞粘附而活化，合成和釋放多種生長促進因子，促進血管周圍的成纖維細胞和平滑細胞生長轉化，以及分泌基底膜的基質成分，并促進内皮細胞出芽增生移入基底膜膜上形成血管腔。新生血管以及向質中滑潤的成纖維細胞和炎症細胞共同形成血管翳。血管翳在RA的關節破壞中發揮重要作用。

　　(四)ADMS能造成關節的破壞

　　中性粒細胞由于ADMS的粘附和細胞因子的作用，可發生呼吸爆發，釋放O2、H2O2、自由基，以及蛋白水解酶，過氧化物酶，造成關節軟組織的損傷，活化的T、B淋巴細胞可釋放細胞因子和産生免疫複合物，參與關節的破壞，血管翳的形成，特别是B型華膜細胞擴展到軟骨表面，形成移行帶，對軟骨進行浸潤，在浸潤的下方，軟骨基質丢失，蛋白糖原和軟骨細胞小時，剩下大而空的軟骨的陷窩，血管翳最後轉變成纖維組織存在于軟骨和被覆的滑膜間，蓋鹽的沉積造成永久性症變。