狼瘡性腎炎綜述

　　系統性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus  SLE）是一種累及多系統、多髒器的具有多種自身抗體的自身免疫性疾病。其發病率爲50例/10萬人，黑人及黃種人發病率較高，我國爲70例/10萬人。多見于青壯年。SLE最多見于生育期年齡的女性。青春期前，女：男爲2：1，到青少年增至4.5：1，而成年患者則高達8~12：1，60歲以後又降至2：1。SLE中如果有腎髒損害，稱狼瘡性腎炎（lupup nephritis LN）。根據臨床表現，占1/4~2/3；根據一般病理，腎髒受累者約占90%；加上電子顯微鏡及免疫熒光檢查，則幾乎所有的SLE均有不同程度的腎髒病變。随着糖皮質激素及細胞毒藥物的使用，本病的預後已有很大的改善。
　　狼瘡性腎炎相當于中醫學的“水腫”、“虛勞”、“腎痹”等範疇。其病因，内因多屬素體弱虛，外因多與感受毒邪有關，其中正虛以陰虛最爲重要，邪毒以熱毒最爲關鍵，疾病初期熱毒熾盛，灼傷血絡，迫血妄行，緻血溢脈外而爲瘀血，症見皮膚紅斑；毒熱凝滞，阻滞經絡則關節腫痛；後期邪熱傷津耗氣，出現陰虛、氣虛證候；陰損及陽，腎陽衰微以緻水濕泛濫則周身浮腫。本病以腎虛爲本，熱毒熾盛，瘀血内停是其标，爲本虛标實之證。
　　1． 診斷
　　1．1  臨床表現：狼瘡性腎炎的臨床表現可分爲腎外症狀與腎髒表現二部分。
　　1．1．1  腎外症狀：LN僅是SLE多系統損害中的一部分，SLE還可侵犯其它部位，以皮膚、關節、心髒、肺部、神經和血液系統損害最常見，特别是血液系統損害如貧血、血小闆減少或白細胞減少等臨床較爲常見。腎外表現可出現在腎損害之前，也可在腎髒受累若幹年後才出現，
　　1．1．2  腎髒表現：腎髒是SLE最常侵犯的髒器，在病程的早期，僅25~50%有尿檢異常或腎功能減退，而後期60%的SLE患者及80%的SLE患兒出現明顯腎損害。但發病年齡大于50歲者，起病初僅5%伴腎炎。LN在臨床上可分爲以下幾型。a)無症狀蛋白尿和/或血尿型。主要表現爲輕、中度蛋白尿和/或鏡下血尿。b)腎病綜合征型。本型臨床最常見，臨床表現爲高度浮腫、大量蛋白尿、低蛋白血症，高脂血症不常見，常伴有高血壓、鏡下血尿或腎功能不全。c)慢性腎炎綜合征型。表現爲持續性蛋白尿、血尿和不同程度的浮腫、高血壓、貧血及腎功能減退。d)腎功能減退型。以高血壓、貧血、氮質血症爲主要臨床表現，血肌酐、尿素氮持續升高，腎功能逐漸減退，進入尿毒症期。e)急進性腎炎綜合征型  腎功能迅速惡化，在幾周或幾個月内發展至尿毒症。f)腎小管綜合征型  表現爲浮腫、高血壓、夜尿增多、腎小管性酸中毒，腎性尿糖等，半數患者腎功能減退。

　　1．2   輔助檢查
　　1．2．1  一般檢查：a）可見不同程度的蛋白尿、血尿、白細胞尿、紅細胞管型等。b)血常規檢查：大部分患者呈正細胞正色素性中等度貧血，偶見溶血性貧血，血小闆、白細胞一般爲輕度降低，特别是淋巴細胞下降，約1/4患者呈全血細胞減少。c）血生化檢查：腎功能正常或下降；血沉常增快；血清白蛋白正常或降低。
　　1．2．2  免疫學檢查：a)免疫球蛋白測定：活動期血IgG、IgA、IgM均可增高，尤以IgG明顯，緩解期免疫球蛋白不增高或增高不明顯；蛋白電泳γ球蛋白明顯升高。b）抗核抗體（ANA）：敏感度達90%以上，但特異性較低，在混合性結締組織病、類風濕性關節炎、幹燥綜合症等均可呈陽性。c）抗天然（雙鏈ds）DNA抗體：狼瘡活動期，其陽性率達50%~80%，本試驗特異性較高，僅偶見于幹燥綜合征、類風濕性關節炎及活動性肝炎。d）抗Sm抗體及抗RNP抗體：抗Sm抗體陽性見于25%~40%的病人，抗RNP抗體見于26%~45%的患者。e）抗SSA及抗SSB抗體：前者見于30%~40%的患者，後者僅0~15%。f）其他抗體：如溶血性貧血時，抗紅細胞抗體，壞死性血管炎時抗中性粒細胞胞漿抗體（ANCA）等，此外，34%的患者抗磷脂抗體陽性。g）循環免疫複合物（CIC）：常增多。h)血清補體測定：約75%~90%SLE患者血清補體減少，尤其在活動期，以C3、C4顯著。i）其他：皮膚狼瘡帶試驗陽性，類風濕因子（RF）及冷球蛋白試驗可于病變活動時陽性。
　　1．3  診斷标準
　　1．3．1  LN的診斷一般參照1982年美國風濕學會修訂的診斷标準，即下列11項中≥4項，并包含第7項者，可診斷爲LN。⑴顴部紅斑 ：遍及顴部的扁平或高出皮膚固定性紅斑，常不累及鼻唇溝。⑵盤狀紅斑：隆起紅斑上有角質性鱗屑和毛囊栓塞，舊病竈可有皮膚萎縮性疤痕。⑶光敏感：日光照射引起皮膚過敏。⑷口腔潰瘍：口腔或鼻咽部無痛性潰瘍。⑸關節炎：非侵蝕性關節炎，累及2個或個以上的周圍關節，特征爲關節的腫、痛或滲液。⑹漿膜炎： ①胸膜炎—胸痛、胸膜摩擦音或胸膜滲液或②心包炎—心電圖異常，心包摩擦音或心包滲液。⑺腎髒病變：①蛋白尿大于0。5g/天或大于++；②細胞管型—可爲紅細胞、血紅蛋白、顆粒管型或混合管型。⑻神經系異常：①抽搐---非藥物或代謝紊亂，如尿毒症、酮症酸中毒或電解質紊亂所緻；②精神病—非藥物或代謝紊亂，如尿毒症、酮症酸中毒或電解質紊亂緻。⑼血液學異常：①溶血性貧血伴網織紅細胞增多;②白細胞減少小于4000/μl，至少2次；③淋巴細胞減少小于15000/μl，至少2次；④血小闆減少小于100000/μl（除外藥物響）。⑽免疫學異常：①LE細胞陽性或；②抗dsDNA抗體陽性或③抗sm抗體陽性或④梅毒血清試驗假陽性。⑾抗核抗體：免疫熒光抗核抗體滴度異常或相當于該法的其它試驗滴度異常，排除了藥物誘導“狼瘡綜合症”。
　　1．3．2  1987年我國風濕學會提出的診斷标準是：⑴臨床表現：①蝶形或盤狀紅斑；②無崎形關節炎或關節痛；③脫發；④雷諾現象和/或血管炎；⑤口腔粘膜潰瘍；⑥漿膜炎；⑦光過敏；⑧神經精神症狀。⑵實驗室檢查：①血沉增快；②白細胞降低和或血小闆減少，和或溶血性貧血；③持續性蛋白尿和/或管型尿；④高丙球蛋白血症；⑤LE細胞陽性；⑥抗核抗體陽性。以上≥6項可确診。如不夠作下列檢查：①抗DNA抗體陽性；②狼瘡帶檢查陽性；③腎活檢陽性；④抗Sm抗體陽性；⑤低補體血症和/或血清免疫複合物陽性。如相加滿6項亦可确診。其特異性94%，敏感性98%。

　　1．4  分期分型：LN病理表現複雜，WHO的病理分型如下。
　　1．4．1  腎小球病變（分爲六型）：
　　Ⅰ型（正常或輕微腎小球病變）：腎小球組織結構無異常，無免疫複合物沉積。
　　Ⅱ型（系膜增生型）：病變局限于系膜區，光鏡下可無結構異常（Ⅱa型），或表現爲系膜區細胞或單核細胞增生（Ⅱb）型，免疫熒光下示免疫蛋白和補體成分呈顆粒狀沉積，電鏡下見電子緻密物沉積于系膜區。
　　Ⅲ型（局竈節段型）：光鏡下可見在系膜病變的基礎上，腎小球毛血管袢同時受累，但半數以上的腎小球仍正常，腎小球病變呈李段性增生，可伴有細胞壞死。免疫熒光示免疫球蛋白及補體沉積于系膜區和内皮下。電鏡下電子緻密物沉積于系膜區和内皮下。
　　Ⅳ型（彌漫增生型）：本型最嚴重而且常見，占半數以上。光鏡下幾乎所有腎小球均均有嚴重的改變廣泛的内皮細胞和系膜細胞增生及白細胞浸潤。基底膜增厚僵硬呈白金耳樣改變，可有新月體形成。免疫熒光示腎小球所有區域，特别是内皮下顆粒狀免疫球蛋白及補體成分沉積。電鏡下主要見内皮下及系膜區電子緻密物沉積。
　　Ⅴ型（膜型）：光鏡下可見與原發性膜性腎小球腎炎相似（Ⅴa）或彌漫系膜病變（Ⅴb）或伴有局竈性細胞增生及硬化（Ⅴc）或伴有彌漫增生性腎炎（Ⅴd）改變。免疫熒光示免疫球蛋白和補體成分沿基底膜、系膜區呈顆粒狀沉積。電鏡下可見系膜區、内皮下、小管間質等處電子緻密物沉積。
　　Ⅵ型（硬化型）：大部分腎小球有不同程度的硬化。
　　1．4．2  腎小管及間質病變：約60~70%LN有腎小管間質病變。常見于彌漫增生型，也見于局竈節段型，少見于膜型，很少見于系膜增生型。其臨床表現多爲急性腎衰或腎小管酸中毒。
　　1．4．3  小血管病變：最常見的爲高血壓引起的血管病變；彌漫增生性血管病變，常表現爲惡性高血壓；真正的壞死性小血管炎（ANCA陽性）；腎髒血栓性微血管病。
　　1．4．5  幾種特殊類型的腎髒病變：a）新月體型狼瘡腎炎:在Ⅲ型或Ⅳ型的基礎上，廣有廣泛的新月體形。b)間質性腎炎:腎小球病變輕微，而以腎小管病變爲主。c)腎澱粉樣變:偶見，常見于合并慢性感染或其它結締組織。

　　1．5  鑒别診斷
　　本病臨床表現複雜，特别是一些不典型病例誤診率較高。臨床上必須與原發性腎小球疾病、乙肝病毒相關性腎炎、特發性血小闆減少性紫癫、混合性結締組織病等相鑒别。嚴格掌握診斷标準，必要時進行腎穿刺活檢是主要的鑒别方法。

　　2 .辨證
　　2．1  熱毒熾盛證：高熱不退或有低熱，面頰部紅斑或周身皮疹，關節酸痛，心悸，甚則神昏谵語，或吐血、衄血，皮膚瘀斑，口渴欲飲，大便秘結，舌紅，苔黃膩，脈細滑數。
　　2．2  氣陰兩虛證：腰酸乏力，頭暈耳鳴，自汗盜汗，五心煩熱，手足心熱，面部潮紅或有暗紅色斑片，舌紅無苔或少苔，脈沉細數。
　　2．3  脾腎陽虛證：周身浮腫，面色蒼白，腰酸乏力，頭暈耳鳴，腹脹納呆或腹瀉，畏寒肢冷，舌質淡暗，舌體偏胖，邊有齒痕，苔白膩，脈細滑或細沉。
　　2．4  氣虛血瘀證：腰膝酸軟，神疲乏力，面色萎黃，食納欠佳，舌質淡暗，苔薄白，脈細。
　　2．5  本病還可以表現爲濕熱内蘊等其他證型，可根據臨床具體情況選方用藥。

　　3 . 治療
　　3．1 中醫治療
　　3．1．1  辨證論治
　　3．1．1．1  熱毒熾盛證
    　治法：清熱解毒，涼血止血。
　　方藥：地黃湯合清瘟敗毒飲加減。
　　3．1．1．2  氣陰兩虛證
　　治法：益氣養陰。
　　方藥：參芪地黃湯加減。
　　3．1．1．3        脾腎陽虛證
    　治法：健脾益腎，溫陽利水。
　　方藥：濟生腎氣丸加減。
　　3．1．1．4  氣虛血瘀證
　　治法：益氣養血活血。
　　主方：補陽還五湯合四物湯加減。
　　3．1．2  中藥減毒增效治療：凡确診爲狼瘡性腎炎的患者，目前大多以糖皮質激素及免疫抑制劑控制狼瘡活動，此時配合中藥治療，可以達到減毒增效的作用。
　　3．1．2．1  激素開始治療階段：常表現爲陰虛火旺。治宜滋陰降火。藥如生地、丹皮、知母、黃柏等。
　　3．1．2．2  激素減量階段：在激素撤減至一定量時，常從陰虛向氣虛轉化，而呈氣陰兩虛之證。應加用補氣溫腎之品如黨參、黃芪等，并且随着激素逐漸減量而增加補氣溫腎藥。有助于防止激素撤減綜合症。
　　3．1．2．3  激素維持治療階段：重在預防複發，重在溫腎。兒童重在補脾，藥如黨參、黃芪、白術等。
　　3．2  西醫治療
　　3．2．1  治療原則：LN的治療目标包括控制LN活動、預防複發和防治并發症。LN治療過程中經常面臨的問題是如何達到最大的治療利益和最小的藥物損害之間的平衡。因此，對LN的治療應強調個體化、聯合用藥和分期治療（誘導期和緩解期）的原則，盡可能降低并發症的發生率，保護腎功能，提高患者的長期存活時間。
　　3．2．2   沖擊治療：Ⅳ型狼瘡腎炎、新月體腎炎，需要甲基強的松龍沖擊治療。此外其他狼瘡危象如狼瘡性心肌炎、心包炎，狼瘡性肺炎，狼瘡性腦病，狼瘡性血液系統危象等亦應沖擊治療。MP劑量0.5-1.0g/d，靜脈注射，總劑量一般爲2.0-3.0g，3~7天可重複1個療程。
　　3．2．3  LN的個體化治療：Ⅰ型LN：根據腎外的表現決定治療方案。皮膚關節病變素爲主者，臨床表現爲蝶形紅斑或掌指紅斑，不定期的關節痛或關節炎，無熱或低熱，全身情況良好。治療以治标爲主，給予小劑量的強的松治療。心肺病變爲主者，如胸膜炎、心包炎、心肌炎，常伴有發熱、白細胞減少，血沉加快。治療以大劑量激素配合免疫抑制劑治療。肝損害爲主，初發病或停藥後病情反跳，出現紅斑，口腔糜爛，轉氨酶升高，甚至黃疸，但無心肺病變，尿常規檢查基本正常或輕度蛋白尿，常用中、大量激素，配合保肝治療。Ⅱ、Ⅴ型LN僅需中、小劑量激素聯合免疫抑制劑治療。Ⅳ型LN作爲病理損害最重的類型，更需要個體化治療。
　　主要個體化治療方案有三種：
　　a）傳統的治療方法是甲基強的松龍聯合環磷酰胺靜脈沖擊治療（簡稱CYC法）：是近十年來Ⅳ型LN的主要方法。該方案首先靜脈注射MP後聯合間斷CTX靜脈沖擊治療。MP劑量0.5~1.0g/d，靜脈注射，總劑量一般爲2.0~3.0g。MP靜脈注射結束後改爲強的松0.8mg.kg-1.d-1，晨起頓服，4~8周後逐漸減量。CYC沖擊療法按國際公認的标準，即CTX每次劑量爲0.75g/㎡.體表面積，每月靜脈滴注一次，半年後改爲每三個月一次，CTX沖擊治療時充分水化。此方案目前已廣泛應用于臨床，且療效肯定。但該治療方案并不适用于所有Ⅳ型LN，對部分病例尤其是伴有血管炎病變的LN療效較差，副作用如感染、骨髓抑制、肝毒性等發生率高等。
　　b）改良CTX沖擊治療方案：該方案激素的用法同CYC法，但CTX改爲8~12mg/kg，加入生理鹽水中緩慢靜脈滴注，連續應用2天，以後每2周重複應用，累積總劑量≤150mg/kg。若仍有疾病活動，可每隔1個月連續沖擊2天，若無疾病活動則每隔3個月連續沖擊2天。此方案适合于Ⅳ型LN活動較劇者。
　　c）酶酚酸酯（MMF）聯合小劑量激素治療：MMF起始劑量爲1.0-1.5 g/d，分2-3次口服，三個月後根據病情減量至0.5-1.0g/d。強的松劑量爲10-30mg/d，并逐漸減量至10-15mg/d維持。此方案主要針對傳統治療無效，伴有血管病變或血清ANCA陽性的Ⅳ型LN。對有肝功能損害的Ⅳ型LN也适合MMF治療。其他治療方案如A（CsA）：因CsA治療不能降低抗dsDNA水平，不适合誘導期治療，在維持期可考慮使用。由于CsA具有腎毒性作用，而Ⅳ型LN往往存在腎小管和腎間質病變，故使用CsA機會不多。總之，Ⅳ型LN的治療應全面考慮腎髒病變的亞型、腎外髒器病變的嚴重程度（心髒、肺和中樞神經系統損害的情況）、疾病的活動性、既往的治療反應及毒副作用等進行綜合評價，确立其個體化治療方案。
　　3．2．4  其他治療：對彌漫增生性狼瘡性腎炎，特别是激素沖擊治療合并細胞毒類藥物仍不能控制病變活動者、且腎功能急劇惡化時，可應用血漿置換；終未期腎衰患者可進行透析治療，如狼瘡無活動性病變，可行腎移植。
　　3．2．5  合并症的治療：而在LN的治療過程中，由于大劑量激素及免疫抑制劑的使用，患者常因合并感染、血栓等并發症，應及時發現并積極治療。

　　4 . 療效評定标準
　　LN的治療效果的主要标志在于控制狼瘡活動。活動性評估方法很多，其中以SLE活動性指數（SLEDAI）應用最廣。該評估方案采用加權積分的方法。a)權重積分8分：癫痫、精神病、器質性腦病、視覺異常、顱神經病變、狼瘡性頭痛、腦血管意外、血管炎。b)權重積分4分：關節炎、肌炎、血型尿、血尿、蛋白尿、膿尿。c)權重積分2分：新發紅斑、脫發、粘膜潰瘍、胸膜炎、心包炎、低補體血症、DNA抗體滴度增高。d)權重積分1分：發熱、血小闆減少、白細胞減少。總積分小于5分爲低度活動，5—10分爲中度活動，大于10分爲高度活動。