淺談狼瘡性腎炎的治療

　　狼瘡性腎炎（LN）是我國最常見的繼發性腎小球腎炎之一，其臨床診治十分複雜。在日前召開的首屆中國腎髒内科醫師年會上，上海某醫院陳楠教授就說：“能掌握狼瘡性腎炎的話，基本上就掌握了一部腎髒病學。”她指出，對此病要考慮病理分型，重視個體化治療；生物性免疫抑制劑治療此病具有廣闊的應用前景。

　　根據病理分型進行個體化藥物治療

　　據統計，約3%~9%系統性紅斑狼瘡（SLE）患者以腎髒受累爲惟一首發表現。出現腎髒損害臨床表現者占SLE患者的35%~90%；如果結合免疫病理檢查，則幾乎所有SLE患者均有不同程度的腎髒受累。

　　按照病理類型，LN可分爲六類。陳楠教授指出，應根據臨床表現、腎組織病理類型制定不同的治療方案。腎組織病理類型有助于判斷預後和制定治療方案，合理地選擇免疫抑制劑。

　　對無明顯腎髒受累表現、腎組織病呈I型（微小病變性）者，如僅有免疫血清學檢查異常，一般不需要強有力的激素和免疫抑制劑治療，建議密切随訪病情變化。有皮膚或關節病變時可給予羟氯喹；

　　對臨床呈輕型伴全身輕度表現、病理呈II型（系膜增生性）者，給予中小劑量激素；

　　對III型（局竈性）中活動性病竈較局限的病例采用中等劑量激素治療效果較好，而對較嚴重的III型病例，則采用與IV型相同的方法；

　　對III型和IV型（彌漫性），在活動指數高時應分階段（誘導期和維持期）治療，對于有彌漫增生性損害和急性腎功能衰竭者，誘導期給予大劑量糖皮質激素和免疫抑制劑治療；

　　對單純V型（膜性）一般不主張大劑量激素治療，多根據腎外表現調整激素劑量；

　　對VI型（晚期硬化性）病理以硬化爲主，活動指标不顯著時，以小劑量激素維持即可。

　　多種新型免疫抑制劑可供選擇

　　糖皮質激素合并環磷酰胺（CTX）作爲傳統的治療方案挽救了許多LN患者的生命，但部分重症LN采用傳統方法治療無效。近年來有關LN的新藥臨床研究不斷開展，陳楠教授介紹了其中具有較顯著的作用的幾類新型免疫抑制劑。

　　嗎替麥考酚酯（MMF）治療LN成爲近年的熱點之一，多項大規模随機對照臨床研究表明，無論在誘導治療階段還是維持治療階段，MMF與CTX相比療效相當，而肝功能損害、骨髓抑制、性腺抑制等不良反應較少。陳楠教授認爲，MMF治療LN的适應證爲IV型LN以及其他類型中有活動病變者，它對以血管病變爲主的病理類型療效最确切。此外，由于種族差異的存在，亞洲患者采用MMF治療的劑量不宜過大。不良反應包括輕微脫發、腹瀉及感染等，帶狀疱疹病毒和巨細胞病毒感染較常見，多發生于用藥2~3個月時。因此，在此階段尤其應嚴密觀察患者的體溫和呼吸道症狀，一旦有感染迹象則立即将MMF減量或停用。

　　A（CsA）是一種強效的免疫抑制劑，但衆多不良反應如肝損、腎毒性、高血壓等在一定程度上限制了其臨床應用。它一般不作爲LN治療的首選藥物，但在糖皮質激素合并CTX治療無效時可以使用，使用時應監測血藥濃度及時調整藥物劑量，同時密切觀察肝腎功能指标。

　　他克莫司（FK506）免疫抑制作用爲CsA的10~100倍，不良反應與CsA類似，但相對較輕，少數患者可發生糖代謝異常引起血糖升高。陳楠教授在一項FK506與CTX治療LN的随機對照研究中發現，FK506減少蛋白尿作用早于CTX，用藥第四周尿蛋白即顯著下降，血白蛋白随之明顯上升，而兩組患者的腎功能、血糖、血脂及明顯差異，觀察1年期間未見FK506組出現嚴重不良反應。但在應用過程中仍應監測血藥濃度，根據濃度調整藥物劑量。

　　來氟米特（LEF）系新型異惡唑類免疫抑制，早期僅用于治療類風濕關節炎，近年來治療SLE和LN也取得了一定進展。它可顯著降低患者的疾病活動度，尤其是對以關節炎爲主要表現的SLE療效确切。LEF聯合糖皮質激素作爲活動性增殖型LN的誘導治療效果與CTX相當，患者的耐受性也較好，主要不良反應有皮疹、脫發、腹瀉、白細胞減少和肝酶升高等。但其療效和安全性尚需大樣本随機對照研究來證實。

　　生物性免疫抑制劑應用前景廣闊

　　陳楠教授指出，生物性免疫抑制劑可能是未來LN治療藥物發展的重要趨勢之一，具有廣闊的應用前景。

　　抗CD20單抗（利妥昔單抗）是一種人鼠嵌合抗體，對難治性SLE如中樞神經系統、腎髒、血液系統及血管炎有效。臨床研究表明，利妥昔單抗可明顯改善SLE疾病活動度，減少LN患者尿蛋白，改善腎髒病理。利妥昔單抗用于人體可發生注射反應、産生人抗嵌合物抗體，但未見嚴重不良反應的報道。

　　SLE是一種B細胞功能亢進的疾病，B細胞需由活化的T細胞來激活，而T細胞活化所需要的共刺激信号包括B細胞刺激因子和CTLA-4等。前者人源化單抗治療SLE的II期臨床試驗正在進行中；後者已證實可減少狼瘡鼠的尿蛋白并延長其生存期，對SLE患者的I期臨床試驗正在進行中。

　　腫瘤壞死因子（TNF）α抗體是否适合用于SLE的治療尚存在争議，因爲在類風濕關節炎及銀屑病關節炎的治療過程中發現，該抗體可以誘導自身抗體産生。其他一些細胞因子抗體在SLE治療中的作用尚在研究中。

　　LN是亞洲人的高發病，目前有越來越多的新藥可被選擇用來治療，然而我國還沒有大規模的研究和随訪資料。陳楠教授提出，要對近年來被廣泛的新型免疫抑制劑包括生物性免疫抑制劑的療效和安全性進行評價，以提供循證醫學證據。