乙肝治療耐藥步步逼近

　　耐藥管理時間點前移——從發生臨床耐藥(生化學突破)時間點前移至發生病毒學突破時間點,再前移至病毒學應答不滿意時間點(早期病毒學應答預測),将來,可能發生耐藥時間點最終應前移至治療起點,即預防耐藥管理概念。

　　■ 預防耐藥 ——在初始選擇抗病毒治療時就考慮如何降低耐藥風險,延緩耐藥發生。

　　■ 預測耐藥 ——當已經開始應用一個低基因屏障、高耐藥發生率的抗病毒藥物治療時,如何根據患者治療中早期應答情況及時調整、改變現有治療策略,以降低該藥物治療的耐藥風險。

　　随着慢性乙型肝炎長期抗病毒治療策略的實施,HBV對核苷(酸)類似物産生耐藥的風險必将加大。同時,随着藥物種類及其應用的增加,HBV耐藥變異的形式也将增多。事實上,目前臨床抗HBV治療過程中耐藥頻出已成爲我們必須面對的一個嚴肅而重要的“臨床問題”,而在臨床耐藥管理過程中,耐藥管理時間點前移的新觀念已逐漸成爲病毒學家和臨床醫師的共識。

　　目前耐藥管理策略主要爲預防耐藥和預測耐藥。當前預防耐藥主要有兩種治療策略:(1) 初始治療選擇兼具強效和高耐藥基因屏障、低耐藥發生率的抗病毒藥物單藥治療;(2) 初始治療選擇沒有交叉耐藥的兩種以上抗病毒藥物聯合治療。預測耐藥即治療路線圖(roadmap)概念。

　　預防耐藥

　　預防耐藥除了從初始治療的選擇着手外,還需注意:(1) 理智應用抗病毒治療,即選擇合适的患者在合适的時機開始合适抗病毒治療(包括選擇合适的藥物和方案);(2) 避免單藥序貫治療,防止因爲單藥序貫治療導緻後續治療藥物療效下降、耐藥風險上升,使長期乙型肝炎抗病毒治療的選擇受限;同時預防産生多藥耐藥的風險;(3) 避免選擇存在交叉耐藥的藥物,以免限制未來治療方案的選擇。

　　從長期治療必須預防或延遲耐藥發生這一角度考慮,選擇強效、低耐藥的藥物,即所謂高耐藥基因屏障和(或)低耐藥發生率藥物(如恩替卡韋或替諾福韋)單藥治療爲重要預防耐藥方案。臨床現有數據證明,90%的患者通過這一方案可達到長期持續抑制HBV複制的基本治療目标。另一預防或延遲耐藥發生的方法爲聯合治療策略。目前臨床研究數據顯示,聯合治療方案可以降低耐藥的發生。但通過聯合治療是否能達到增加抗病毒療效,同時又降低(延遲)耐藥發生的雙重效果,迄今仍無明确答案和标準方法。值得商榷的是,起始聯合一個高耐藥基因屏障藥物有無可能完全防止耐藥的發生,将發生率由1%降到0?其次,如果證明這樣的聯合治療更佳,進行這樣的臨床研究需要每組>1000例患者,是否值得?包括此類藥物與幹擾素的聯合,怎樣評估療效增加又耐藥減少發生,試驗設計非常困難。

　　預測耐藥

　　近來,根據替比夫定GLOBE研究的分析顯示,治療24周取得完全病毒學應答的患者,其2年治療的耐藥發生率低。如加上選擇合适的患者,耐藥發生率可降至2%~4%,由此,Keeffe等提出了治療路線圖(roadmap)概念,根據評估抗病毒治療中的早期病毒學應答情況來指導下一步的臨床治療決策,通過調整并優化治療方案,提高療效,減少耐藥發生。

　　但應提出,目前的治療路線圖概念和方案還遠非一個完善和理想的優化方案。早期治療應答和遠期療效的關系,不僅存在于目前乙型肝炎抗病毒治療中,早在丙型肝炎治療中已經觀察到。丙型肝炎治療中早期應答患者治療的遠期(僅1年預測療程)結果是能夠将HCV清除而治愈,但目前沒有一種抗病毒治療能夠将HBV清除,且治療方法爲無限療程的長期治療。所以目前治療路線圖概念隻提供并預測1~2年治療的耐藥發生情況。通過調整和優化的方法,其長期提高療效,降低、延遲耐藥的效果如何還須大量的循證醫學證據來加以完善。因此,有學者認爲,目前治療路線圖概念應用于耐藥管理更接近爲一個嘗試或糾錯的概念。

　　我們還應注意,根據治療路線圖概念和目前的臨床數據表明,不同的乙型肝炎疾病狀态,不同疾病階段要用的調整優化的方案是不相同的。針對不同抗病毒效能和不同耐藥基因屏障的不同核苷(酸)類似物,所采用的治療路線圖也是不一緻的。如前所述,不同的調整時間點(12、24、48周),不同的HBV DNA檢測下限值,不同的調整藥物方案決定了治療路線圖應用過程上的個體化及優化的概念。根據耐藥管理時間前移的概念,治療路線圖的管理耐藥概念已将現行耐藥幹預的時間點前移了一大步,這對于低耐藥基因屏障類的藥物有其實際價值。通過運用路線圖,我們至少可以篩選出一部分适合這類藥物的患者,從而降低或延遲耐藥的發生。但對于高基因耐藥屏障藥物的耐藥管理,恐怕很難用路線圖的概念和方法來加以實現。

　　早期“救援”治療

　　已發生耐藥患者的“救援”治療時間點也已前移至僅有病毒學突破,而不是已發生臨床耐藥生物化學突破的時間點。具體“救援”治療方案見表1。

　　■ 小結

　　從臨床耐藥管理的根本策略來講,将管理和幹預時間點前移到抗病毒治療的起點,在我們啓動抗病毒治療時,考慮到減少、延遲耐藥發生,選擇合适的藥物和治療方案進行有效的耐藥預防,這或許才是臨床最有效、簡便、可行的耐藥管理方案。

　　表1 HBV耐藥變異的處理策略

　　耐藥類型 “救援”治療策略

　　LAM耐藥 加用ADV

　　換用2倍劑量的ETV(1.0 mg/d,但耐藥變異發生率較LAM初治者高)

　　加用TFV(尚未被SFDA批準)

　　換用Truvada(TFV+FTC,尚未被SFDA批準)

　　換用幹擾素α或聚乙二醇化幹擾素α(尚需循證依據)

　　ADV耐藥

　　加用LAM或LdT或ETV(對未用過LAM者好)

　　換用Truvada或TFV(尚未被SFDA批準)

　　換用幹擾素α或聚乙二醇化幹擾素α(尚需循證依據)

　　ETV耐藥

　　加用ADV或TFV(後者尚未被SFDA批準)

　　換用幹擾素α或聚乙二醇化幹擾素α(尚需循證依據)

　　LdT耐藥

　　與LAM-R處理基本相同

　　多藥耐藥

　　對LAM+ADV的多藥耐藥 Truvada或TFV+ETV(尚未被SFDA批準)

　　對LAM+ETV的多藥耐藥 TFV或Truvada(尚未被SFDA批準)