肝髒結構和功能單位

　　一般有三種不同的主張，即經典肝小葉、門管小葉與肝腺泡學說。上述三種學說都與肝内血液循環和膽汁排出的途徑有關。

　　（一）經典肝小葉

　　肝小葉的立體形态一般呈六角形棱柱體，長約2mm，寬0.1mm，其中以中央靜脈橫穿長軸。最早認爲肝細胞是以中央靜脈爲中心，呈放射狀向四周排列，因此稱爲肝細胞索。肝細胞索的細胞則呈一行或雙行排列，并相互連接，肝細胞索之間爲窦狀隙（簡稱“肝窦”，又稱“血窦”）。肝小葉之間以結締組織分隔，并有肝門管的分支分布其間。肝髒大約有100萬肝小葉。以上學說是1833年Kiernan觀察豬肝所提出的，這種肝小葉的形态易于觀察辨認，也是迄今組織學、生理學、病理學所常用的肝髒基本功能單位。人的肝内結締組織較少，相鄰肝小葉常互相連接，一般分界不清。

　　1949年Elias用連續切片重建了人、貓等高等動物肝小葉的立體構型，他認爲人和成年哺乳動物的肝細胞排列并不呈長的索狀，而是呈立體的闆狀結構，即所謂肝闆。肝闆是由類似單層立方上皮組成，在肝小葉内凹凸不平，互相連接吻合，在靠近肝小葉周邊區有一層比較平整的環行肝闆，一般稱之爲“界闆”。爲此每一個肝小葉的肝闆，實際上是一個連續完整的單層上皮。而肝闆之間的間隙呈陷窩狀，由于肝闆上有許多大小不規則的孔，故陷窩相互連通呈迷路樣隧道，隧道中有呈網狀的窦狀隙（大小不等），人和貓的則大小形态不規則，多呈囊狀，而兔和馬則呈管狀。上述“肝闆學說”近年用掃描電鏡觀察已經證實。

　　所謂“門管區”，是指相鄰肝小葉間的三角形或橢圓形區域，其中主要有三種管道，即小葉間動脈、小葉間靜脈、小葉間膽管，此外還有小淋巴管和神經纖維。小葉間動脈爲肝動脈分支，管徑細而管壁厚。小葉間靜脈是門靜脈的小支，管徑大而壁薄，形狀不規則。小葉間膽管是肝管的分支，由單層立方上皮組成。每個肝小葉周圍有3-4個門管區。每分鍾由肝動脈入肝的流量爲400ml，其壓力100mmHg；門靜脈入肝的血流量爲1000-1200ml；壓力僅爲7mmHg；出肝的肝靜脈血流量爲1600ml，壓力爲4mmHg。以上肝髒血流量及壓力差别的懸殊，反映了肝内各級血管結構與功能關系是相适應的。

　　（二）門管小葉

　　1906年Mall根據膽管和血管都是從門管區發出分支進入肝實質，因此認爲肝小葉應以排洩導管爲中軸，即以門管區爲中軸的小葉結構，即門管小葉。它一般爲三角形柱狀體；其長軸與肝小葉一緻，中心爲膽管及伴行的血管，周圍以三個中央靜脈的連線爲界。門管小葉的概念着重強調肝細胞分泌的膽汁，從門管小葉的周邊向中央彙集，導入膽管，以肝的外分泌功能爲主，實質上肝的血液供應及肝闆的活動都是以門管區爲中心。甚至有人認爲活體的肝髒“經典肝小葉”并不明顯。

　　（三）Rappaport腺泡（肝腺泡liver　acinus）

　　1954年由Rappaport及其同仁們提出，這種學說所指的肝基本功能單位體積較小，一般呈卵圓形，它是以門管區的小葉間動脈、小葉間靜脈、小葉間膽管各發出的一支終末管道爲中軸，兩端以中央靜脈爲界。一般若按經典肝小葉的橫斷面爲視野，一個經典小葉可包含六個肝腺泡（Rappaport腺泡）。肝腺泡中軸血管發出的入口小血管，穿過界闆與窦狀隙相連續，腺泡内的血流是從中央流向外周。肝腺泡根據血流方向和獲得營養的先後狀态，将其分爲三帶：近中軸血管的部分爲Ⅰ（1）帶，此帶肝細胞最先獲得營養和含氧的新鮮血液，細胞新陳代謝比較活躍，抵禦疾病力強，細胞再生最早出現。

　　腺泡遠端近中央靜脈的部分爲Ⅲ（3）帶，肝細胞的營養條件較差，肝細胞對有害因素的抵抗力及再生能力均較Ⅰ帶的肝細胞弱。而位于Ⅰ帶和Ⅲ帶之間的部分爲Ⅱ（2）帶，肝細胞的營養、代謝和再生能力等功能均在Ⅰ-Ⅲ帶之間。若以門管區爲中心，又可劃分爲a、b、c三個區，a區靠近門管區，其終末血管的末梢分支較小而少，肝細胞營養條件差；b區和c區的肝細胞則從終末血管的末梢直接獲得較好的血液供應。一般三個單腺泡組成一個複腺泡，它們的中心是三角形的門管區，由3-4個複腺泡組成一個更大的腺泡團，其中軸是一個較大的門管區。腺泡團的長軸與肝小葉、門管小葉的長軸方向是一緻的。

　　綜上所述三種結構基本單位分别從不同的角度，以分析肝髒的結構單位與肝的功能關系，各有其特點和側重點。肝腺泡學說有利于說明肝細胞結構功能，對解釋肝髒病理變化和再生過程的現象有意義；如營養不良引起的早期肝硬化或結紮動物肝血管所引起肝細胞損害，首先出現在腺泡Ⅲ帶。四氯化碳、酒精中毒等所緻肝細胞損害也大多見于Ⅲ帶，出現局部細胞壞死，纖維增生，并有以門管區爲中心的“假小葉”形成，而此時的Ⅰ帶肝細胞再生能力強，因爲它靠近中軸血管，優先獲得富于營養物質和含氧充足的血液。肝髒受損後局部肝細胞首先分裂、增殖，故又稱爲細胞再生帶（cytogenic zone）。經典肝小葉之所以不是肝結構和功能的最小單位，這是由于按此劃分與肝血液循環和膽汁排出途徑不相符合，而且在肝發生缺血病變時，一般最先表現在血液供應的末端周圍部分，如用經典肝小葉（以中央靜脈爲中心）學說解釋，則描述爲“中央壞死”。不過在實際應用中以經典小葉爲觀察視野還較普遍。

　　（四）肝細胞

　　肝髒的實質細胞是肝細胞，爲組成肝髒的主要細胞，占肝髒體積及數量的80%，屬高度分化的細胞。分離的單個肝細胞的直徑最大可達20-30μm，細胞體積約4900μm3，表面積約1700μm2，（微絨毛不計算在内），每個肝細胞的表面可分爲肝窦（血窦）面、毛細胞膽管面和相鄰的肝細胞面。生活狀态的肝細胞有一定的彈性，不同的動物和不同的生理狀态體積變化較大。

　　1.肝細胞核  大多數肝細胞隻有一個核，大而圓，表面光滑，核的大小可因肝細胞的大小而異。但25%的細胞有兩個核，70%或更多的核爲四倍體，有1%-2%的胞核爲八倍體。核爲典型的泡狀，有少數散在的染色質團塊，有一個或多個明顯的核仁，往往呈偏極性。肝細胞核位于細胞中央。核膜由構成核周池的兩層平行膜組成。其所以出現多核狀态，其原因是肝細胞的功能旺盛，有些細胞單核不能完成與其胞漿間的代謝，故增加核的數目，而且雙核（或多核）的胞漿較單核豐富。但Beams則認爲這隻是單核細胞進行有絲分裂的一種狀态，而胞漿并未分開所緻。實質上兩者并不矛盾，這是肝細胞不同功能狀态下的結果。核内有大小不等的顆粒均勻分布，即染色體所在，屬DNA（脫氧核糖核酸）顆粒，以核周邊部位較多，說明核周邊代謝較強。染色體是與遺傳有關的基因所在，每個肝細胞在分裂間（體）期數目是一定的。牛肝細胞内約含15.6%的DNA，在細胞進行有絲分裂（或再生期）或癌變時DNA成倍增加。核仁在核内呈粗顆粒網狀結構，無膜，爲核的RNA（核糖核酸）顆粒聚集區。核内核糖核酸合成主要在核仁，其合成RNA的速度比細胞質大10倍。在饑餓狀态下核内RNA顆粒可與胞質内的RNA起相同的變化。關于核膜功能一船認爲除保護核漿外，在細胞核與胞質間新陳代謝中亦起重要作用（其餘部分詳見超微結構）。

　　2.肝細胞質  内有豐富的細胞器和包涵物，HE染色切片中胞質呈細顆粒狀，它的結構 可因肝細胞的功能和營養狀态不同而有很大的變化。所謂“細胞器”一般是指有特定的形态的恒定的結構。如線粒體、内質網、高爾基複合體（器）、溶酶體等，細胞質内嗜堿性顆粒（或小體），即爲聚集的粗面内質網和核蛋白體。“包涵物”是指易随肝細胞不同生理狀态而變化的不恒定物質。如糖原和脂類物質、色素（脂類素、膽色素），特别是肝糖原和脂類物質的合成和儲存，受飲食狀況的變化很大。常規HE染色切片中糖原和脂質大多消失，胞質中的小空隙即爲糖原的所在處；脂質則呈空泡狀。這些物質的消失，多數是在制片過程脫水、透明等步驟中因溶解和洗脫所緻；隻有用特殊的組織學和組織化學方法方能顯示。饑餓狀态動物的細胞質内嗜堿性物質減少或消失，糖原消失；但脂質增多，這時肝細胞質呈嗜酸性，HE染色标本胞漿呈紅色。

　　3.肝細胞膜  一般爲雙層完整的膜，厚約90-100nm。由于每個肝細胞分别與肝窦面、毛細膽管面、相鄰的肝細胞面等六個面或更多的面相接觸，因此三種不同面的肝細胞膜的功能不同，故結構上也各有特點。關于這部分将在下面介紹。

　　（五）毛細膽管（微膽管）

　　毛細膽管是指相鄰肝細胞之間的微小管道。肝細胞膜的毛細膽管面爲主要組成部分。一般每兩個相鄰肝細胞之間有一根毛細膽管，也可以理解在一個具有單層細胞的肝細胞闆上，毛細膽管可形成一個六角形的網眼的網，每個網眼中就有一個肝細胞。不同的動物有所不同，兩栖動物的肝髒，從一個核心的毛細膽管可有小的分支伸向兩個肝細胞之間，它的終末是盲端。而哺乳動物的肝髒，沒有這樣盲管的分支。在肝實質中，毛細膽管均形成一個沒有缺口，而呈葉與葉間的連續網狀結構。毛細膽管内皮呈三磷酸腺苷酶（ATPase）陽性反應，因此利用鎂激活三磷酸腺苷酶的方法（Mg-ATPase），可以很好的顯示肝髒毛細血管網。近代研究已證明，毛細膽管的腔僅是相鄰肝細胞間間隙的擴大，而且毛細膽管的壁，隻不過是相鄰肝細胞膜表面的局部特優，圍繞這個間隙的肝細胞膜，具有伸入腔内的短微絨毛。毛細膽管的直徑是可變的，在分泌旺盛時可随膨大；在活動減弱時，則呈塌陷狀态。一般在肝小葉内毛細膽管從中央向周邊行走，在界闆附近即連接于短小的Herring管，該管直徑約爲15μm，由單層立方上皮細胞組成。Herring管行至肝小葉周邊直徑約爲30-40μm，穿界闆與小葉間膽管相接；小葉間膽管位于門管區，由單層立方或單層柱狀上皮組成。肝細胞分泌的膽汁排入毛細膽管，再彙集于小葉間膽管，然後入肝管。

　　（六）肝窦狀隙

　　肝窦狀隙形狀不規則，直徑約9-12μm，其内皮細胞直接與肝細胞相鄰，基本上沒有結締組織，它的間隙爲毛細血管腔，窦狀隙的壁是由典型的單層内皮細胞和巨噬細胞（Kupffer細胞）組成。

　　近年實驗研究證明，内皮細胞在必要時可轉變成吞噬細胞，甚至可以鑒定三種與窦狀隙相關的細胞，即内皮細胞、Kupffer細胞和窦周貯脂細胞（persinosoial fatstoring cell）。實際上肝窦狀隙是位于肝闆之間的陷窩，通過肝闆孔連成血管迷路。

　　由肝動脈、門靜脈入肝的血液，經小葉間動脈和小葉間靜脈彙入窦狀隙，流至中央靜脈，再彙入小葉下靜脈，入肝靜脈，出肝後至下腔靜脈。

　　1.内皮細胞與毛細血管内皮細胞相似，表面積約1160cm2，它是肝窦狀隙壁的主要組成部分；内皮上有許多大小不等的窗孔，小的直徑約爲0.1μm，大的直徑1μm。多數哺乳動物内皮窗無隔膜。内皮窗孔在不同的生理狀态下，可以關閉或擴大，也可以說它是通透性最大的血管之一，大分子物質可以自由通過，血液中的脂肪分解物（小乳糜粒）也可進入，極低密度脂蛋白（直徑小于9.5μm）可通過窦壁進入血液。因此在血液和肝細胞之間無嚴密的屏障結構。此外新生動物肝和肝部分切除後，内皮細胞可以分裂增殖，屬于一種獨立和自身繁殖的細胞群。

　　2.庫普弗細胞（Kupffer Cell）1898年Kupffer用氯化金浸染法發現，這種星形細胞以其突起橫跨窦狀隙，因而認爲它是位于窦狀隙内，固定于内皮上。Kupffer細胞内常常含有各種分解階段的紅細胞、色素沉集物和富含鐵質的顆粒，它也能吸收注入的碳微粒、辣根過氧化物酶（HRP）顆粒或二氧化钍之類電子不通透的微粒，甚至可以長期保留被吞噬而未能被溶酶體所消化的物質。它們屬于網狀内皮系統。有人認爲内皮細胞和Kupffer細胞是不同的種群。也有人認爲，在正常情況下，許多Kupffer細胞也許是由骨髓中的細胞前體派生的，正如其它器官中遊離的單核巨噬細胞是由骨髓中前體派生的一樣。因此Kupffer細胞應屬于“單核巨噬細胞系統”。但是單核細胞變爲巨噬細胞後，往往全部失去過氧化物酶的活性，而Kupffer細胞則是呈強陽性。但多數學者認爲它們是完全不同的兩類細胞，不能相互轉化。不同動物肝内Kupffer細胞數目不等，鼠肝Kupffer細胞約占肝實質的2.1%。其中以肝小葉的周邊帶分布較多。Kupffer細胞有很強的吞噬和吞飲能力，靜脈注入膠體金3min後，即可見附于Kupffer細胞表面；注入HRP也可同樣觀察到。雌激素可刺激Kupffer細胞增殖，有增強其吞噬功能的作用，将β-雌激素10mg給雄鼠注射後4天，Kupffer細胞不僅數目增多，而且體積增大兩倍，清除碳粒的能力增大1.7倍。Kupffer細胞的吞飲和吞噬能力也有一定限度，如從靜脈注入大量的膠體钍，細胞内儲存大量的異物，細胞體積膨脹，吞噬活動可暫時停止，即所謂“吞噬阻斷”（phagocytosis blockade），大約在2-3天可逐漸恢複。部分吞噬異物的Kupffer細胞可經血液或淋巴運出肝髒，另一部分可發生分裂增殖以補償細胞的耗竭，并擴大吞噬功能。

　　（七）窦狀隙周間隙

　　1882年Disse最早觀察并提出，在人死後的肝組織切片中能看到窦狀隙（窦達隙，Dissespace）内皮和肝細胞之間，有一個明顯的間隙，寬約0.4μm，稱之爲Disse　space。但在活檢的材料和實驗動物的肝切片中顯示不出此間隙。窦狀隙的内皮附着于肝細胞表面，呈無一定表面的大量的微絨毛尖端，所以在肝髒内确實有被微絨毛伸進的血管外周間隙。所謂Disse腔這一術語，即指正常肝髒在窦狀隙内皮和肝細胞之間所顯示狹窄的血管外周間隙。

　　在Disse腔中有時可見膠原纖維，在腔内不含真正的基質，血漿可以自由通過，其内容物是血漿而不是間質液，更不是淋巴間隙，因爲襯貼腔内的不是淋巴内皮。盡管如此，Disse腔在大量的肝髒淋巴形成中還是具有相當重要的作用。在肝髒和血液之間的新陳代謝中，血漿直接與肝細胞表面接觸，這種結構特點與其多種功能具有重大意義。特别是肝細胞表面豐富的微絨毛擴大了它的交換率。上述Disses pace不僅存在于肝窦與肝細胞之間，也存在于相鄰肝細胞之間，構成肝小葉内細胞間液循環流通的複雜微細管道。

　　（八）Ito細胞

　　又稱貯脂細胞（fat-storing　cell，lipocyte），這種蓄積脂類細胞，人們曾以各種名稱加以記述，如脂類細胞（lipocyte）、間質細胞或星形細胞，它們可被氯化金染色所顯示；1951年由Ito最早描述這種細胞，故又稱Ito細胞。目前公認貯脂細胞位于窦狀隙周圍間隙内，且大多數位于肝小葉的周邊部和中間部，而中央部較少，當服用外源性維生素A時，維生素A最先儲存于Ito細胞中，呈脂類小滴。它無吞噬功能，而是一種代謝性細胞。

　　實驗證明其功能是儲存脂肪和維生素A，此外可産生結締組織和基質。現在認爲Ito細胞是肝小葉内一種相對不活動的成纖維細胞，與其他部位的脂肪細胞相似，在一定的條件下可轉化爲成纖維細胞，在肝硬化的發生過程中有重要的作用。此時肝細胞内單胺氧化酶（MAO）活性明顯增強。Ito細胞屬于自身繁殖的細胞群，在胚胎肝和肝部分切除後，Ito細胞可大量增生。

　　（九）結締組織

　　肝髒的間質是指結締組織，它的含量較少，僅有少量的緻密結締組織從肝表面的被膜深至門管區。肝髒結締組織支架的顯示是将肝髒在水中浸化後，肝實質（肝細胞）脫落，留下自由漂浮的支架，即所謂的Glisson囊。此囊的表面在腹膜間皮的深面形成一層薄的結締組織層，由緻密的膠原纖維和成纖維細胞所組成，在門管區内結締組織包裹門靜脈分支（小葉間靜脈）、肝動脈、和膽管的分支（小葉間動脈和小葉間膽管），此外還有肝髒的輸出淋巴管網。進入肝小葉内的結締組織支架，是介于窦狀隙内皮和肝細胞闆之間的網狀纖維網，一般用鍍銀方法可以顯示。在門靜脈進入窦狀隙的肝小葉外周處，門管區的膠原纖維延續成環繞窦狀隙的網狀纖維網。這個網是肝實質細胞的支持組織，它不含成纖維細胞。在病理情況下，肝髒結締組織增多，分隔肝小葉的界限特别清楚；若人肝的肝小葉間的界限與豬的肝葉界一樣清楚，則爲病理現象，即形成所謂肝硬化。