結直腸癌的輔助治療
http://zhuanti.# 2008-08-14 22:08:01
關鍵詞：結腸癌治療,結腸癌
輔助性化療大大提高了Ⅲ期結直腸癌的無病生存期（DFS）。輔助性治療出現以前，Ⅲ期結直腸癌（CRC）的3年無疾病生存率大約是44%~52%。
5氟尿嘧啶（5-FU）單藥治療
通過使用不同的5-FU方案使得Ⅲ期結直腸癌病人的3年DFS提高到61%~67%。靜脈推注5-FU聯合亞葉酸（LV）的系列臨床研究奠定了5-FU作爲标準性輔助化療的地位。研究結果确實對單藥治療方案提供了一些指導，如6個月療程和12個月療程的療效相同；36周療程的療效并不明顯優于24周；小劑量LV和大劑量的效果一樣。随後的研究顯示連續輸注5-FU的方案比推注5-FU耐受性更好，兩者的有效率和生存率相當。對于Ⅲ期的CRC病人，口服卡培他濱比推注5-FU/LV的耐受性更好，其療效也相當（3年DFS是64%對61%）。QUASAR臨床試驗的結果提示Ⅱ期病人進行輔助5-FU治療是有益的，和非輔助治療相比，輔助治療降低了5年複發率（22%對26%），且提高了總的生存率（80%對77%）
聯合治療
在輔助性化療中5-FU/LV經常聯合伊立替康和奧沙利鉑。總體上5-FU聯合伊立替康的方案還沒有取得令人鼓舞的結果。靜脈推注5-FU/LV和伊立替康的聯合治療方案與顯著毒性作用相關。納入1264例病人的CALGB C89803臨床試驗顯示，5-FU/LV聯合伊立替康的IFL方案和單獨滴注5-FU/LV相比，DFS還略微低些。納入400例Ⅲ期高危病人的ACCORD 2試驗顯示，滴注5-FU/LV聯合伊立替康方案和單獨滴注5-FU/LV相比，前者的3年DFS也略微低（51% 對 60%，P=0.22）。最近報告的PETACC3臨床試驗規模更大，包含2094例Ⅲ期患者。結果顯示，與單獨滴注5-FU/LV相比，滴注5-FU/LV聯合伊立替康3年DFS提高了3%（63.3%對60.3%，無顯著差異）。矯正分析表明，聯合治療組的3年DFS雖然提高程度很小但有顯著差異（65.2% 對 60.4%， P=0.021）。
奧沙利鉑和靜脈推注5-FU/LV的聯合治療方案也有明顯的毒性；不過，奧沙利鉑和滴注5-FU/LV的聯合治療方案可降低毒性并提高療效。在納入2246例Ⅱ期（40%）和Ⅲ期病人的MOSAIC臨床試驗中，和單純的5-FU/LV方案相比，滴注LV5FU2加 85 mg/m2的奧沙利鉑（FOLFOX4）的聯合治療使4年DFS提高了6.6%（P<0.001）。雖然無論Ⅱ期病人還是Ⅱ期高危病人的危險程度下降均不明顯（分别下降了18%和24%），但降低程度和Ⅲ期病人相當，說明治療效果是比較穩定的。據報告FOLFOX4方案常見的毒性反應包括中性白細胞減少症、腹瀉、嘔吐和3級神經病。不過，與治療相關的死亡病例沒有增加。納入2407例病人的NSABP C07臨床試驗表明，和單獨滴注5-FU/LV比較，5-FU/LV和奧沙利鉑的聯合治療方案（FLOX方案）可以使3年期的DFS提高4.9%（76.5%對71.6%，P<0.004）。FLOX方案中3/4級神經病比MOSAIC試驗中的FOLFOX4方案低4%，但是3/4級腹瀉發生率較高（38%對11%）。
靶向分子藥物
在研究晚期CRC的一線或二線藥物治療的臨床試驗中，已發現抗血管内皮生長因子的貝伐單抗（bevacizumab）和抗表皮生長因子受體的西妥昔單抗（cetuximab） 可以提高很多含有5-FU/LV和奧沙利鉑或伊立替康的聯合治療方案的療效。一般在提高療效的同時不增加嚴重副作用。例如，在化療方案中加貝伐單抗後，中性白細胞減少症、腹瀉、過敏或皮疹的發生率不會增加，不過會增加血栓症（2%~3%），高血壓（6%）和腸穿孔（1%~2%）的發生率。而在化療方案中加西妥昔單抗後腹瀉、過敏及皮疹的發生率分别提高了15%、1%和9%，但并不增加中性白細胞減少症、血栓症、高血壓或腸穿孔的發生率。
貝伐單抗
在AVANT試驗中，3450例Ⅱ期或Ⅲ期（N=2880）的結直腸癌病人接受以下治療：（1）接受FOLFOX4治療24周後再觀察24周；（2）接受FOLFOX4聯合貝伐單抗（ 每2周5 mg/kg）治療24周後繼續接受貝伐單抗（每3周 5 mg/kg）治療24周；或者（3）接受XELOX聯合貝伐單抗（每3周 7.5 mg/kg）治療24周後接受等劑量的貝伐單抗治療24周。主要終點是Ⅲ期病人的3年DFS；次要終點包括安全性、總生存率、藥物經濟學和治療的方便程度。對高危Ⅱ期病人的ECOG E5202試驗中，18号染色體上的微衛星穩定但有雜合子性丢失的患者随機分配到FOLFOX組 或 FOLFOX聯合 貝伐單抗治療組。這次試驗是首次根據腫瘤生物學标記進行靶向治療的Ⅲ期臨床試驗。
展望
還有其他很多輔助治療中的問題需要通過臨床試驗加以解決。比較6個和12個療程的FOLFOX方案将有助于證實是否在不降低療效的前提下可以減少和FOLFOX有關的神經病的發病率。另外應該比較XELOX方案和FOLFOX方案的療效，以決定是否口服卡培他濱能在标準輔助治療中代替5-FU。通過直接比較6個月療程和12個月療程的貝伐單抗療效有助于确定貝伐單抗的最佳療程。
5氟尿嘧啶（5-FU）單藥治療
通過使用不同的5-FU方案使得Ⅲ期結直腸癌病人的3年DFS提高到61%~67%。靜脈推注5-FU聯合亞葉酸（LV）的系列臨床研究奠定了5-FU作爲标準性輔助化療的地位。研究結果确實對單藥治療方案提供了一些指導，如6個月療程和12個月療程的療效相同；36周療程的療效并不明顯優于24周；小劑量LV和大劑量的效果一樣。随後的研究顯示連續輸注5-FU的方案比推注5-FU耐受性更好，兩者的有效率和生存率相當。對于Ⅲ期的CRC病人，口服卡培他濱比推注5-FU/LV的耐受性更好，其療效也相當（3年DFS是64%對61%）。QUASAR臨床試驗的結果提示Ⅱ期病人進行輔助5-FU治療是有益的，和非輔助治療相比，輔助治療降低了5年複發率（22%對26%），且提高了總的生存率（80%對77%）
聯合治療
在輔助性化療中5-FU/LV經常聯合伊立替康和奧沙利鉑。總體上5-FU聯合伊立替康的方案還沒有取得令人鼓舞的結果。靜脈推注5-FU/LV和伊立替康的聯合治療方案與顯著毒性作用相關。納入1264例病人的CALGB C89803臨床試驗顯示，5-FU/LV聯合伊立替康的IFL方案和單獨滴注5-FU/LV相比，DFS還略微低些。納入400例Ⅲ期高危病人的ACCORD 2試驗顯示，滴注5-FU/LV聯合伊立替康方案和單獨滴注5-FU/LV相比，前者的3年DFS也略微低（51% 對 60%，P=0.22）。最近報告的PETACC3臨床試驗規模更大，包含2094例Ⅲ期患者。結果顯示，與單獨滴注5-FU/LV相比，滴注5-FU/LV聯合伊立替康3年DFS提高了3%（63.3%對60.3%，無顯著差異）。矯正分析表明，聯合治療組的3年DFS雖然提高程度很小但有顯著差異（65.2% 對 60.4%， P=0.021）。
奧沙利鉑和靜脈推注5-FU/LV的聯合治療方案也有明顯的毒性；不過，奧沙利鉑和滴注5-FU/LV的聯合治療方案可降低毒性并提高療效。在納入2246例Ⅱ期（40%）和Ⅲ期病人的MOSAIC臨床試驗中，和單純的5-FU/LV方案相比，滴注LV5FU2加 85 mg/m2的奧沙利鉑（FOLFOX4）的聯合治療使4年DFS提高了6.6%（P<0.001）。雖然無論Ⅱ期病人還是Ⅱ期高危病人的危險程度下降均不明顯（分别下降了18%和24%），但降低程度和Ⅲ期病人相當，說明治療效果是比較穩定的。據報告FOLFOX4方案常見的毒性反應包括中性白細胞減少症、腹瀉、嘔吐和3級神經病。不過，與治療相關的死亡病例沒有增加。納入2407例病人的NSABP C07臨床試驗表明，和單獨滴注5-FU/LV比較，5-FU/LV和奧沙利鉑的聯合治療方案（FLOX方案）可以使3年期的DFS提高4.9%（76.5%對71.6%，P<0.004）。FLOX方案中3/4級神經病比MOSAIC試驗中的FOLFOX4方案低4%，但是3/4級腹瀉發生率較高（38%對11%）。
靶向分子藥物
在研究晚期CRC的一線或二線藥物治療的臨床試驗中，已發現抗血管内皮生長因子的貝伐單抗（bevacizumab）和抗表皮生長因子受體的西妥昔單抗（cetuximab） 可以提高很多含有5-FU/LV和奧沙利鉑或伊立替康的聯合治療方案的療效。一般在提高療效的同時不增加嚴重副作用。例如，在化療方案中加貝伐單抗後，中性白細胞減少症、腹瀉、過敏或皮疹的發生率不會增加，不過會增加血栓症（2%~3%），高血壓（6%）和腸穿孔（1%~2%）的發生率。而在化療方案中加西妥昔單抗後腹瀉、過敏及皮疹的發生率分别提高了15%、1%和9%，但并不增加中性白細胞減少症、血栓症、高血壓或腸穿孔的發生率。
貝伐單抗
在AVANT試驗中，3450例Ⅱ期或Ⅲ期（N=2880）的結直腸癌病人接受以下治療：（1）接受FOLFOX4治療24周後再觀察24周；（2）接受FOLFOX4聯合貝伐單抗（ 每2周5 mg/kg）治療24周後繼續接受貝伐單抗（每3周 5 mg/kg）治療24周；或者（3）接受XELOX聯合貝伐單抗（每3周 7.5 mg/kg）治療24周後接受等劑量的貝伐單抗治療24周。主要終點是Ⅲ期病人的3年DFS；次要終點包括安全性、總生存率、藥物經濟學和治療的方便程度。對高危Ⅱ期病人的ECOG E5202試驗中，18号染色體上的微衛星穩定但有雜合子性丢失的患者随機分配到FOLFOX組 或 FOLFOX聯合 貝伐單抗治療組。這次試驗是首次根據腫瘤生物學标記進行靶向治療的Ⅲ期臨床試驗。
展望
還有其他很多輔助治療中的問題需要通過臨床試驗加以解決。比較6個和12個療程的FOLFOX方案将有助于證實是否在不降低療效的前提下可以減少和FOLFOX有關的神經病的發病率。另外應該比較XELOX方案和FOLFOX方案的療效，以決定是否口服卡培他濱能在标準輔助治療中代替5-FU。通過直接比較6個月療程和12個月療程的貝伐單抗療效有助于确定貝伐單抗的最佳療程。
（本文來源：網絡）