免疫抑制藥

　　甲氨蝶呤

　　MTX最早用于抗腫瘤，現已廣泛用于自身免疫病的治療。

　　作用機制：①輕度減少IgM類風濕因子；②抑制中性粒細胞趨化；③試管内抑制T及B細胞的克隆增長；④抑制内皮細胞增殖；⑤類風濕關節炎患者MTX治療後；滑膜活檢示對膠原酶信息RNA基因表達減低；⑥減少滑液中的白細胞數、多形核粒細胞百分比及白介素-lb濃度，反映白細胞移行至炎症滑膜減少；⑦類風濕關節炎患者周圍血中單個核細胞經小量MTX處理後，與未處理前相比IL-l受體拮抗物及可溶性TNF受體增加，IL-lra/IL-lb比值增加，IL-8産生受抑制；⑧最新的研究報告MTX能增加細胞中釋放的腺苷，而腺苷有多種作用，如抑制中性粒細胞粘附于結締組織細胞，并減少其産生氧自由基；減少淋巴細胞增殖能力、增加抑制細胞功能；減少巨噬/單核細胞分泌TNF及産生過氧化物；保護内皮細胞免遭活化中性粒細胞的破壞；減少炎症區中性粒細胞聚集；選擇性減低膠原基因表達。由此可知MTX不隻有免疫抑制作用，也有抗炎作用。

　　臨床應用：甲氨蝶呤可作爲多種風濕性疾病的治療藥物。一般在腎上腺皮質激素或其他抗風濕藥效果不佳後加用,也可與激素聯合使用而減少腎上腺皮質激素的用量和副作用。主要用于類風濕關節炎、多發性肌炎、皮肌炎、銀屑病關節炎、強直性脊柱炎、賴特綜合征等的治療。每周使用7.5-15毫克。

　　不良反應：①肝髒損害主要表現爲肝酶升高，在用藥3個月後發生率爲8%一38%，偶見肝纖維化病例。故慢性肝病病人應用本藥時應密切随訪肝功能；②約15%病人出現口腔炎、胃炎、腹瀉等胃腸道反應；③骨髓抑制：表現爲單系統或多系統抑制，紅系巨幼變的可能性較低。

　　柳氮磺胺

　　1980年McConkey報道了74例類風濕關節炎病人采用SASP治療取得了令人鼓舞的結果。之後很多臨床觀察均證實了SASP的效果。英國用以治療類風濕關節炎很普遍，在美國雖然食品藥物管理局尚未正式予以批準，但MTX與本藥聯合治療類風濕關節炎的研究日益增多。

　　作用機制：SASP的抗風濕作用機制尚不很清楚,可能是通過磺胺抑制腸道中的某些抗原性物質來達到，如它對強直性脊柱炎和類風濕關節炎的療效。在服用本藥12周後患者循環中的活化淋巴細胞下降,IgM及IgGRF滴度水平亦下降。在體外試驗觀察到淋巴細胞對各種刺激原的反應在本藥的作用下明顯下降,因此認爲本藥有改變免疫過程的性能。其抗炎作用也可能是通過其水楊酸成分,清除氧自由基,抑制前列腺素、白三烯的合成。還有可能與MTX一樣促進細胞中抗炎分子腺苷的積累。

　　臨床應用：SASP作爲抗風濕藥是目前治療類風濕關節炎、強直性脊柱炎及其他血清陰性脊柱關節病的最常用藥物，可用于幼年型慢性關節炎。有報道認爲它能延緩骨質破壞，比氯喹療效更好。

　　不良反應：本藥的不良反應最初皆由治療潰瘍性結腸炎觀察獲得。類風濕關節炎雖用藥劑量相對小些，但情況相似，副作用一般可分爲兩大類。一類是可以預期的，與劑量有關的如惡心、頭痛、嘔吐、乏力、溶血性貧血、正鐵血紅蛋白尿的等。另一類爲變态反應性、不可預期的，如皮疹、再生障礙性貧血,自身免疫性溶血等。這些不可預期的副作用多發生于用藥後早期。用藥後最初幾周的密切監護、追随檢查很爲重要。

　　來氟米特（Leflunomide，）是美國FDA于1998年批準用于類風濕關節炎治療的一種新型免疫抑制劑，1999年開始在國内應用。來氟米特通過抑制二氫乳清酸脫氫酶及酪氨酸激酶以減少嘧啶的形成，緻使DNA合成障礙，進而抑制淋巴細胞活化及由此而緻的免疫反應。該藥主要抑制淋巴細胞的增殖，而對白細胞及血小闆的影響較小。來氟米特主要作用于細胞分裂的早G1期，而甲氨喋呤則在晚G1期起效。因此，二者有協同治療作用，并已在類風濕關節炎的治療中得到證明。

　　國内外已對上千例類風濕關節炎患者進行了多中心随機雙盲對照臨床研究，結果證明，該藥在用藥1年内減緩骨侵蝕及關節的保護作用優于柳氮磺胺及甲氨喋呤。但長期的治療效果尚待進一步的觀察。來氟米特可通過抑制破骨細胞的作用而減少類風濕關節炎的骨吸收。臨床研究發現，一般在應用來氟米特後6-12個月可使患者的骨吸收率恢複至正常。

　　來氟米特的副作用主要有乏力、上腹不适、惡心、頭暈、皮膚搔癢、皮疹、脫發及可逆性肝酶升高。與環磷酰胺、環孢菌素A等免疫抑制劑相比，來氟米特的副作用較少。且嚴重不良反應少，一般不出現肺間質纖維化。患者對來氟米特的耐受性低于柳氮磺胺，與甲氨喋呤相似。

　　最近，有人将來氟米特用于系統性紅斑狼瘡病人的治療，結果發現，多數（8/11）患者的臨床症狀得到改善。但是，本研究病例較少，來氟米特對系統性紅斑狼瘡的治療作用尚需進一步臨床試驗的評價。

　　（Mycophenolate mofetil, 黴酚酸酯，嗎替麥考酚酯）是一種新型的免疫抑制劑，其活性成份爲次黃嘌呤5’磷酸脫氫酶抑制劑-黴酚酸。後者則是三磷酸鳥苷（GTP）合成的限速酶。由于激活的T、B淋巴細胞的增殖高度依賴于嘌呤的合成途徑，而其它細胞則可通過替代途徑增殖。因此，黴酚酸酯可選擇性抑制淋巴細胞的增殖。除此之外，尚可抑制新血管的形成、抗體的産生及淋巴細胞表面糖蛋白分子（如粘附因子）的表達。

　　對系統性紅斑狼瘡的治療效果主要表現在以下3方面：（1）改善系統性紅斑狼瘡患者的全身表現，如發熱、關節炎等；（2）抑制狼瘡性腎炎的進展。臨床研究發現，2g/d聯合強的松可使81%的狼瘡腎炎緩解，與環磷酰胺2-5mg/kg/d聯合強的松的效果相仿。然而，閉經及白細胞減少等不良反應僅見于環磷酰胺組，而未在治療組出現。在激素及常規環磷酰胺無效的紅斑性狼瘡腎炎的治療中，聯合激素的治療效果遠優于甲基強的松龍聯合環磷酰胺沖擊的治療效果。同時SLAM活動指數明顯下降，并可降低血肌酐水平。一般認爲對控制狼瘡腎炎的效果優于環磷酰胺，且有逆轉腎血管病變的作用。另有研究發現，對膜性腎病有效，并有助于減少激素的用量。（3）抑制系統性紅斑狼瘡的T細胞、B細胞增殖及異常免疫反應。已經證明，可顯著減少系統性紅斑狼瘡腎炎者腎組織内淋巴細胞（如CD68）的浸潤、IC沉積，減低ANA、dsDNA抗體、ANCA、SIL-2r、TNFa的滴度，并可使C3及C4水平升高。

　　對IgA腎病的治療作用優于強的松，治療可使患者的蛋白尿減少、血脂減低及血漿白蛋白升高，其改變程度優于強的松治療的患者。

　　臨床觀察發現，的不良反應主要有惡心、消化不良、感染、白細胞減少及轉氨酶增高等，但比較少見，發生率遠低于環磷酰胺。

　　羟氯喹

　　作用機制：氯喹(羟氯喹可能也相似)的藥理作用尚不十分清楚。有人認爲氯喹可通過細胞膜進入細胞漿小泡中濃縮，使小泡中pH輕度增高，此情況在巨噬細胞及其他抗原呈遞細胞中出現，影響自身抗原加工及自身抗原與Ⅱ型主要組織相容性抗原的結合。還有人認爲可能與抑制淋巴細胞的轉化和漿細胞的活性有關,使g球蛋白和類風濕因子的生成減少，抑制淋巴組織和成纖維細胞的增殖；也可抑制單胺氧化酶和膽堿脂酶活性，穩定溶酶體膜，還抑制吞噬細胞的趨化和吞噬功能，從而使局部炎症受到一定的抑制。

　　臨床應用：氯喹對盤狀紅斑狼瘡的療效顯著，尤其是腎上腺皮質激素治療失敗的病人95%可以獲得臨床緩解，但停藥後可以複發。另外,對幹燥綜合征、類風濕關節炎及系統性紅斑狼瘡的關節、肌肉與皮膚損害也有一定療效。

　　不良反應：①胃腸道反應常見，表現爲惡心、嘔吐、腹瀉等，多見于用藥初期。肝功能受損偶見；②皮膚和毛發受損。可引起苔藓樣、斑丘疹樣、麻疹樣等各種皮疹,皮膚或頭發可以出現灰色低色素或藍黑色高色素改變,多見于長期治療或大劑量用藥的病人；③神經系統症狀,如頭痛、頭暈、失眠和神經緊張等,多較輕且可恢複；④眼部病變可表現爲眼球調節反射障礙,偶見複視,可能爲眼肌麻痹所緻。氯喹在角膜沉積,可出現虹視現象。最嚴重的眼部毒性是視網膜炎,在常規治療劑量下少見,但高劑量和長期使用時可能發生這種不良反應而導緻視力減退甚至失明。過去的文獻将此副作用強調過度，實際全世界發生例數隻有50例。

　　金制劑

　　1929年Forester首先報道了金制劑對類風濕關節炎的可喜治療效果,開創了現代金制劑的臨床應用。金制劑分爲口服金與注射金兩種，國内從未生産注射金制劑，現臨床上用的是金諾芬(auranofin)，商品名瑞得(ridaura)。它是一種混合口服金制劑，其活性成分主要是四乙酰巯基葡糖金和三乙基磷金。

　　藥理作用與作用機制：金諾芬用于治療類風濕關節炎的藥理作用尚不十分清楚。國外對注射金的研究更多。口服金雖副作用較注射金爲少,但療效不如注射金。口服金的副作用主要爲大便稀或次數多，而注射金則爲血小闆減少及蛋白尿、單核細胞/巨噬細胞似爲金的主要靶細胞，巨噬細胞及滑膜細胞吞噬金鹽,細胞内金濃度高于血清中濃度5-10倍。肌注金12周後,巨噬細胞表達的細胞因子如IL-l、IL-6及TNF的水平都下降,滑膜層中巨噬細胞減少,而T及B淋巴細胞無影響。

　　臨床應用：大系列分析(meta-analysis)顯示金諾芬對類風濕關節炎療效不如MTX、注射金、青黴胺及SASP，故應用日益減少，但對早期類風濕關節炎患者尤其對MTX不耐受，或因肝功能受損不适宜用MTX者，仍有使用指征。在國内無注射金情況下瑞得還可作爲治療類風濕關節炎聯合用藥中的選擇之一。

　　不良反應：常見爲腹瀉或稀便，有時出現皮疹、口腔炎，嚴重時出現腎病綜合征、再生障礙性貧血和轉氨酶升高。故治療期間應注意病人口腔粘膜是否出現異常，有無口中金屬異味感。每l一3周應進行一次全面的血、尿常規檢查,并定期查肝`腎功能。

　　青黴胺

　　青黴胺是青黴素的代謝産物,其化學名爲b,b二甲基半胱氨酸，因其左旋體毒性較大，故臨床上使用的是其右旋體青黴胺(D-penicilliname,D-pen)。D-pen作爲一種抗風濕藥主要用于類風濕關節炎及硬皮病的治療。

　　作用機制：青黴胺的作用機制目前尚不清楚,可能與其巯基還原作用有關。青黴胺同有二硫鍵的化合物發生反應，生成混合二硫鍵。IgM型類風濕因子是由二硫鍵相連的五聚體蛋白，青黴胺可使其解離成單個亞單位，促其降解，從而降低類風濕關節炎病人血中類風濕因子滴度。此外，某些淋巴因子本身具有巯基,如白介素-lb，它與a2-巨球蛋白通過二硫鍵相結合，使其本身受到保護，不易被降解。青黴胺能使結合的白介素-lb解離，使其降解加快。青黴胺無抗炎作用，對B細胞、CD8*細胞及巨噬細胞功能無抑制作用，在銅離子存在的條件下青黴胺選擇性抑制CD4T輔助/誘導細胞。此外,它還抑制試管内成纖維細胞的增殖，抑制體内新血管的形成，抑制滑膜内纖維血管組織的增殖。青黴胺結合銅後,可抑制細胞内合成前膠原所需得賴氨酰氧化酶的活力,從而抑制前膠原的交聯和膠原的合成，減緩纖維化過程中的膠原沉積。青黴胺可以使體内清除氧自由基物質的活性提高，可有效地清除炎症時體内産生的氧自由基。

　　臨床應用：用于治療類風濕關節炎及硬皮病。類風濕關節炎有關節外表現,特别是有活動性血管炎(涉及皮膚、内髒)、肺間質纖維變、軟組織纖維性攣縮者，可更多考慮使用。

　　不良反應：最常見的不良反應爲腹瀉或稀便、腎損害、骨髓抑制或導緻自身免疫病。

　　A

　　CsA原用于抑制器官移植中的排異反應。近年來在治療自身免疫性疾病中應用日益增多。

　　作用機制：①抑制CD4及CD8淋巴細胞内IL-2的産生，從而抑制IL-2基因的轉錄和表達，使T細胞與巨噬細胞相互作用後産生的IL-2減少，并使T細胞失去對IL-2的反應性。抑制g-幹擾素及IL-4的産生。②抑制CD40L基因的表達。CD40L是活化T淋巴細胞表達的一種膜糖蛋白，是B細胞受體CD40的配體（ligand），故與B細胞活化有關。CD40信息；轉錄主要可使免疫球蛋白質、IgM轉爲IgG及IgA。

　　臨床應用：鑒于CsA的毒副作用，它主要用于腎功能好的重症進行性類風濕關節炎患者、系統性紅斑狼瘡及其他自身免疫病患者。建議劑量爲2.5-5.0mg/kg天。

　　不良反應：①腎毒性出現于10%-40%的患者，随劑量的增大，腎小球濾過率下降，血肌酐上升。②高血壓是另一個常見的不良反應，發生率爲33%，必要時加用降壓藥控制血壓；③其他不充反應如胃腸道反應，肝毒性，骨髓抑制，易于感染，久用後出現多毛、牙龈增生等。

　　普樂可複

　　泰克立姆（Tacrolimus）即 FK506。商品名爲普樂可複。該制劑是真菌Streptomyces
　　Tsukubaensis的代謝産物，其結構與大環内酯類抗生素相似。該藥主要作用于淋巴細胞，是T細胞活化的抑制劑，具有很強的抑制細胞因子、炎性介質及組織胺釋放的作用。

　　泰克立姆于1989年開始應用于肝移植，之後相繼用于治療白塞病、Crohn氏病及類風濕關節炎等。最近的一項臨床觀察發現，泰克立姆對頑固性類風濕關節炎有顯著的治療效果。但是，由于病例數尚少，泰克立姆對類風濕關節炎的治療效果及安全性尚待更多病例的觀察。

　　環磷酰胺

　　環磷酰胺是一種烷化劑，1958年首次人工合成，主要用于腫瘤免疫，對多種腫瘤有明顯的抑制作用，近年來因證實它有免疫抑制作用而用于多種自身免疫性疾病的治療，已取得明顯療效。

　　作用機制：CTX爲細胞周期非特異性細胞毒藥物，但對G2期作用更爲強烈，主要的免疫抑制機制爲：①使T及B淋巴細胞絕對數目減少，早期對B淋巴細胞更明顯；② 明顯抑制淋巴細胞在特異性抗原刺激後的母細胞轉達化。對有絲分裂原刺激後的抑制不如對特異性抗原；③抑制抗原抗體反應及皮膚遲緩變态反應；④ 降低升高的免疫球蛋白水平，長期使用（幾年）後有可能出現低丙球蛋白血症；⑤試管内選擇性抑制B淋巴細胞功能，減少某些B淋巴細胞自發産生免疫球蛋白，并可抑制一般的有絲分裂原受刺激後的免疫球蛋白的産生。

　　臨床應用：主要用于系統性紅斑狼瘡，尤其有腎、腦受累者更應立即使用，而不要隻想調整激素用量（需要時可與激素沖擊療法并用）。對不同系統性壞死性血管炎、皮肌炎及多發性肌炎、硬皮病，都有很強指征，即或臨床緩解後也宜長時間維持用藥。

　　不良反應：環磷酰胺的主要不良反應是骨髓抑制，可引起白細胞和血小闆減少，發生率分别爲6%-32%和1%-4%，均與劑量相關，停藥後可以恢複。其他常見的副作用爲脫發，抑制（精子減少，月經不調、閉經）。5%-30%的患者用藥後可發生帶狀疱疹。

　　硫唑嘌呤

　　硫唑嘌呤商品名依木蘭，是一種經典的免疫抑制劑,用于風濕性疾病治療已有30餘年的曆史。

　　作用機制：硫唑嘌吟系嘌呤類似物，抑制腺嘌呤和鳥嘌呤的合成，進而抑制DNA合成,硫唑嘌呤的抗風濕作用機制仍未闡明，可能與其免疫抑制作用有關，它能直接作用于B細胞并抑制其功能，同時耗竭T細胞，能減少狼瘡病人的免疫複合物在腎髒的沉積。在用硫唑嘌呤治療的風濕病患者中可見淋巴細胞絕對數降低,而B細胞與T細胞則比較恒定；此外，硫嘌呤在免疫反應的後期可阻止淋巴細胞釋放巨噬細胞刺激因子而抑制局部組織的炎症反應,故硫唑嘌呤也具有抗炎活性。

　　臨床應用：硫唑嘌呤用于多種風濕性疾病的治療包括類風濕關節炎、系統性環死性血管炎、韋格納肉芽腫、多發性肌炎、皮肌炎和系統性紅斑狼瘡等。對類風濕關節炎雖然副作用比金制劑及青黴胺爲少，但療效不如此兩藥。對多發性肌炎、皮肌炎、韋格納肉芽腫、結節性多動脈炎以及其他血管炎性疾病等的意義在于減少腎上腺皮質激素的用量和副作用。常規用量：0.75-2.5mg/kg天。

　　不良反應：最常見的副作用包括血液系統反應，如貧血、白細胞減少、血小闆減少等，以及惡心、嘔吐等胃腸道症狀。偶見中毒性肝炎、胰腺炎。對生殖系統也有抑制。另外，也有長期應用硫唑嘌呤亦有患者發生腫瘤機會增加的報告。