鎮靜催眠藥物中毒

　　鎮靜是臨床最常用的一類藥物。根據中毒控制中心咨詢資料，此類藥物中毒占藥物中毒的第一位。在臨床上處理此類中毒患者中也還存在着許多問題，這些問題的産生多數是因爲對此類藥物的性質、對人體的毒性及在體内代謝情況等不甚了解所至。

　　一、鎮靜的種類特性

　　常用的鎮靜藥物有巴比妥類和苯二氮/卓類，除此兩類外，常用的還有甲喹酮、格魯特、水合氯醛等：

　　㈠巴比妥類

　　此類藥物均爲巴比妥酸的衍生物。人工合成的巴比妥類藥物有2500餘種，其中臨床應用的有10種左右。根據其起效時間和作用持續時間分爲：①長效類（作用持續時間6～8小時）有巴比妥和；②中效類（3～6小時）有異戊巴比妥、丙烯巴比妥；③短效類（2～3小時）有戊巴比妥、司可巴比妥；④超短效類（30～45分鍾）有環已巴比妥、硫噴妥鈉。

　　此類藥物對中樞神經系統有廣泛的抑制作用，大量時可抑制延腦的呼吸中樞及血管運動中樞，腦幹網狀結構上行激活系統對其抑制作用特别敏感，使大腦皮層不能處于清醒狀态。長期應用可産生藥物依賴性。對中樞神經系統的抑制程度取決于其類型（長效或速效）、劑量、用法（口服或注射）和機體的耐受性。其作用速度、持續時間與其脂溶性大小有關，而其脂溶性與第5位碳原子取代基團側鏈的結構有關，取代基團側鏈加長或有分枝、不飽和鏈，或第2位碳上的氧原子被硫取代，則脂溶性增高，其作用快，強度大，持續時間短（如司可巴比妥、硫噴妥鈉）；如側鏈爲短鏈或爲苯環，則脂溶性降低，作用慢，強度低，持續時間長（如巴比妥）。

　　巴比妥類藥物口服易從呈堿性液的腸道中吸收，其鈉鹽肌注吸收迅速。進入血液後迅速分布全身組織和體液中。組織中的濃度幾乎與血漿中的濃度相同，故血中濃度能夠很好的代表組織中的量。進入腦組織的速度取決于脂溶性的高低，脂溶性高的易通過血腦屏障進入腦組織。

　　巴比妥類在體内主要經兩種方式消除，一種是經肝髒氧化，另一種是以原型由腎髒排出。前者多爲速效類藥物，後者多爲中、長效類藥物。如巴比妥鈉75%由尿中以原型排出，在第8-12天仍可由尿中檢出痕迹量。硫噴妥鈉在肝髒内幾乎全部被氧化破壞，僅0.3%以原型從尿中排出。有48%左右在肝髒氧化，15-20%以原型由尿排出，其排洩速率取決于尿的pH值，當呈酸性時有一部分不解離而被腎小管重吸收，當呈堿性時則被解離而随尿排出。還可以從乳汁排出。當服用大量巴比妥或後血中濃度下降速率爲24小時降低10-15%，戊巴比妥與司可巴比妥爲50-70%。酒精可增加巴比妥類的吸收速率又可阻礙肝的代謝而延長巴比妥類的作用，加重其毒作用。

　　㈡苯二氮/卓類

　　此類藥物發展很快，目前已由2000餘種衍生物，臨床應用的有30多種。其基本結構是一個含有7個原子的雜環與2個苯環。常用的有/卓（chlordiazepoxide，利眠甯）、（Diazepam，安定）、奧沙（oxazepam，去甲羟基安定）、硝（nitrazepam，硝基安定）、（clonazepam，氯硝基安定）、（flurazepam，氟安定）、阿普唑侖（alprazolam，佳靜安定）、艾司唑侖（estazolam，舒樂安定）、（triazolam，）、勞拉（lroazepam，羅拉）等。

　　此類藥物通過抑制中樞神經系統起鎮靜作用，用藥量小時多無明顯的毒副作用。目前除用于鎮靜催眠外，還用于抗焦慮、抗驚厥及肌肉松弛。與乙醇同用亦可增加其對中樞抑制作用。大劑量時可使中樞神經系統及心血管系統受到抑制。此類藥物從胃腸道吸收快，在肝髒代謝，代謝形式複雜，約70%代謝産物從尿中排出。安定的主要代謝物爲N-脫甲基安定。

　　㈢其他鎮靜物

　　現仍有應用的有甲喹酮（methaqualone，，海米那，眠可欣）、甲丙氨酯（meprobamate，眠爾通，安甯，安樂神，氨甲丙二酯）、格魯米特（glutethimide，導眠能、多利丹）、水合氯醛（chloralhydrate）。

　　甲喹酮脂溶性高，口服後2小時内幾乎全部吸收，70-90%與血漿中的白蛋白結合，在肝髒羟化酶的作用下完全降解，降解産物主要通過腎髒排出。治療劑量血中半減期爲33-40小時，過量服用時半減期增長。

　　甲丙氨酯在小腸吸收完全，治療劑量下口服1小時能夠完全吸收，在大量服用時吸收約持續1-13小時，平均爲4小時；肌肉注10-15分鍾内吸收。在體内約15%與血漿蛋白結合，迅速在肝髒降解後從腎髒排出，一般24-36小時完全排出。治療劑量下體内半減期約8小時，過量服用半減期延長到12小時左右。

　　格魯米特呈脂溶性，水溶性差，消化道吸收極不規律。一般多在服藥後30分鍾出現症狀，持續4-8個小時。與血漿蛋白結合率爲35-59%，在肝髒代謝爲水溶性高的物質後從腎髒排出，體内半減期爲10-12小時，但在排出的末期，半減期延長到22小時；中毒量時半減期延長。

　　水合氯醛在胃内吸收迅速，血漿蛋白結合率約40%，在肝髒經乙醇脫氫酶的作用降解爲三（活性成分）、三及數種葡糖苷酸。三排出的半減期爲34-35小時，三排出的半減期爲10-13天。

　　二、毒性

　　表1．巴比妥類藥物的毒性

　　表2．苯二氮/卓類藥物的毒性

　　3．其它藥物的毒性

　　①甲喹酮口服超過800mg可出現中毒，最小緻死劑量爲8g，兒童一片即可出現中毒，一般緻死量爲10-20g。②甲丙氨酯（眠爾通，安甯），經口中毒量約爲8g，最小緻死量約爲12～40g。血中緻死濃度大于3mg/dl。③格魯米特（導眠能），人中毒量＞3g，緻死量＞5-10g，兒童中毒量爲500mg。④水合氯醛，中毒量4～5g，兒童中毒量爲1.5g，最小緻死量5～10g。

　　上述三類藥物對中樞神經系統都有抑制作用，但作用部位不同。如巴比妥類選擇性抑制腦幹網狀結構上行激活系統功能，使大腦皮層興奮性降低，進而轉入抑制。苯二氮/卓類作用于大腦邊緣系統和間腦的苯二氮/卓受體，增強γ－氨基丁酸（GABA）抑制作用。由于用量不同，常用量可産生鎮靜、催眠、抗驚厥等作用，部分種類還有麻醉作用及抗焦慮、肌松弛作用。大劑量對中樞神經系統、呼吸系統及心血管運動中樞有抑制作用，引起意識喪失，反射消失，呼吸抑制，血壓下降等表現。

　　三、中毒的臨床表現

　　1．  巴比妥類中毒

　　此類藥物中毒表現爲：①不同程度的意識障礙和部分伴有呼吸抑制，瞳孔縮小，呼吸變慢，血壓下降，心髒停搏，病情多呈進行性加重；②皮膚濕冷，少尿或無尿，體溫低，受壓部位皮膚出現紅斑樣或出血性疱疹、紅斑呈特征性皮膚損害；③戊巴比妥中毒可伴有腎小管壞死、肌肉壞死，皮膚大疱樣皮損、肺炎等病變；④短效巴比妥類中毒患者可出現血糖減低。⑤戒斷綜合症多出現在300-700mg/d,持續1-2個月以上的患者，表現爲全身無力、厭食、惡心、嘔吐、肌肉震顫、低血壓等。一般出現在停藥16-24小時出現。巴比妥類藥物中毒的中毒劑量和緻死量受多種因素影響，所以單憑服用劑量難以确定中毒嚴重程度。此類藥物之間及此類藥物與乙醇間毒性有協同作用。

　　在臨床上一般分爲三級：

　　1）       輕度中毒  頭痛、眩暈、反應遲鈍、嗜睡、語言不清、判斷力和定向力障礙、動作不協調、感覺遲鈍、腱反射減弱，但一般體溫、脈搏、呼吸、血壓無明顯變化。

　　2）       中度中毒  淺昏迷，用強刺激可喚醒，不能言語，呼吸正常或略慢，血壓仍正常，眼球震顫，瞳孔略小，對光反射遲鈍，腱反射消失，角膜反射、咽反射仍存在。

　　3）       重度中毒    早期可出現興奮，谵妄，躁狂，幻覺，驚厥及四肢強直，腱反射亢進，病理反射陽性。後期進入昏迷，全身松弛，瞳孔擴大，各種反射消失，呼吸淺、慢，不規則，發绀，呈潮式呼吸，肺水腫，脈弱，血壓下降，心律不齊，尿少或無尿，體溫下降。可因腎功能、呼吸循環衰竭、休克或繼發肺感染而死亡。

　　的血濃度超過60-80mg/L時，多出現昏迷；超過150-200mg/L血壓降低；對短效巴比妥類藥物，較低的血濃度即可出現昏迷。

　　2．  苯二氮/卓類

　　1．  此類藥物的毒作用較低，超過治療劑量數倍往往僅有無力、精神差、睡眠多等輕微症狀。中毒表現爲：①不同程度的抑制，表現爲精神差、嗜睡、昏睡、言語不清，重度中毒者多爲同時服用其他中樞抑制藥物或乙醇。②肌肉和中樞神經系統抑制作用明顯，出現肌無力、肌張力低下，共濟失調，發音困難，昏迷等；部分患者出現體溫降低（15%的患者）、血壓降低；個别病人可有興奮躁動、精神錯亂或谵妄。嚴重中毒可出現昏迷、瞳孔擴大、呼吸抑制、休克。③瞳孔擴大、眼球震顫、複視，也可見到瞳孔縮小者，眼部的改變多見于複合藥物中毒或同時服用乙醇的患者；④心率徐緩、血壓降低、心律異常；呼吸困難、肺水腫；⑤肌張力減低、運動障礙、構音障礙、健忘及精神異常等；⑥長期使用可出現藥物依賴，突然停藥可出現戒斷綜合症；表現爲抑郁、精神激動，失眠及癫痫發作等。

　　3．  其他鎮靜物

　　1）       甲喹酮中毒：①小量可出現欣快感，無力、惡心、嘔吐、上腹部不适、流涎、共濟失調、意識障礙等；②錐體束征，肌陣攣、肌張力增高，腱反射亢進，肌束震顫及全身肌肉抽動，甚至癫痫大發作；③可出現心動過速、低血壓等改變；④有成瘾性、突然停藥可出現戒斷症狀；⑤部分患者可出現非心源性肺水腫。

　　2）       甲丙氨酯中毒：①中毒表現與巴比妥類藥物中毒相似；②嚴重的患者表現爲心動過速、低血壓、心律不齊、休克，呼吸衰竭、肺水腫，甚至昏迷。③中毒劑量在不同的患者差别較大。④長期服用可出現的慢性中毒，其中毒劑量要比急性中毒的大，多表現爲眩暈、共濟失調、言語不清等。

　　3）       格魯米特中毒：①意識障礙，意識障礙呈周期性波動，共濟失調，嚴重者可有抽搐、昏迷；②循環系統抑制作用突出，多表現爲肺水腫、低血壓、休克；③可出現視物模糊，眼球震顫、瞳孔擴大、對光反射遲鈍、視水腫、口幹、便秘、尿潴留等。④成瘾性，突然停藥可産生戒斷綜合症。

　　4）       水合氯醛中毒：①治療量下可出現消化道刺激症狀，如惡心、嘔吐、腹瀉等；②過量服用後2-3小時出現明顯的中毒症狀，呼出氣體有梨樣氣味，初期瞳孔縮小，後期可擴大；後出現低血壓、心律異常，肺水腫、呼吸困難、組織缺氧、言語表達異常、抽搐、昏迷等表現。

　　四、診斷要點

　　大量鎮靜藥、應用史。

　　發病急，具有中樞神經系統抑制的症狀和體征。

　　中毒臨床表現與所用藥物中毒特點一緻。

　　毒物檢測，取患者的嘔吐物、血液、尿液，測定相應（或可疑）藥物種類及濃度。

　　排除其他可引起意識障礙的疾病。

　　五、中毒治療

　　（一） 清除毒物  

　　1．  催吐：對服用量較小者一般不需要特殊處理；對服用量較大，有意識障礙的患者不要催吐，以免誘發心髒、呼吸等系統症狀的加重及吸入性肺炎。

　　2．  洗胃：應盡早進行洗胃，可用大量溫水，洗胃時患者要采用左側卧位，防止氣道阻塞和洗胃液進入呼吸道引起吸入性肺炎，在大量洗胃時要注意水電解質平衡，特别是幼兒洗胃易引起水電解質平衡紊亂。

　　3．  活性炭應用：活性炭對此類藥物有較好的吸附性，所以要盡早使用。将活性炭調成15%的懸浮液，活性炭用量爲25-100克；1-15歲活性炭用20-50克，一歲以下按1克/公斤使用。活性炭在誤服後一個小時内使用效果較好，必要時可間隔2-4小時重複使用活性炭一次，用量減半。

　　4．  導洩：洗胃後經口給硫酸鈉10～15克或甘露醇導瀉，不宜使用硫酸鎂，因鎂離子在體内可增加對中樞神經抑制作用。

　　(二)促進毒物排出

　　臨床上促進毒物排出的方法主要有利尿、血液淨化，因此類藥物種類較多，這些措施對促進排出的效果也不同。

　　表3：促排措施對鎮靜物的治療效果

　　（三）特效治療及治療中應注意的事項

　　1．  類：

　　堿化尿液，以減少在腎小管再吸收，促進排洩，可給予5％碳酸氫鈉溶液100ml靜滴。成瘾性戒斷多用程序降低療法。

　　2.苯二氮/卓類

　　氟馬西尼（flumazenil，安易醒）是苯二氮/卓類藥物受體特異性拮抗劑，能逆轉或減輕苯二氮/卓類藥物的中樞抑制、呼吸抑制及對心髒抑制作用。

　　用法：0.2～0.3mg靜注，繼之每分鍾0.2mg，總量最大可達2mg，靜滴控制速度在0.1～0.4mg/h，并根據病情調節用量，直至病人完全清醒。

　　3．甲喹酮中毒：

　　出現抽搐者給用安定或；血液透析和血液淨化多用在危重患者的治療上。

　　4．甲丙氨酯中毒：

　　用胃管洗胃時要注意甲丙氨酯在胃内形成胃石影響洗胃效果。出現抽搐者給用安定或；血液透析和血液淨化用在危重患者的治療上。

　　5．格魯米特中毒：

　　中毒所引起的副交感神經作用及吸收的不規則性，使得在胃内停留時間較長，所以即使就診較遲也要盡量洗胃。出現抽搐者給用安定或；應用速尿等利尿劑及糖皮質激素治療腦水腫。

　　6．水合氯醛中毒：

　　洗胃要注意防止食道、胃穿孔；對出現室性心律不齊的患者可應用β受體阻止劑，如心得安，也可用利多卡因。

　　氟馬西尼對改善呼吸衰竭和昏迷有一定療效。

　　（四）對症支持治療

　　對重症患者要加強對症支持治療，保持呼吸道通暢，維持呼吸、循環功能，給予氧氣吸入，必要時行氣管插管或氣管切開，進行人工呼吸，對血壓低的患者，要增加補液量，對難以糾正的低血壓者，可應用多巴胺或去甲腎上腺素等升壓藥，維持血壓。