慢性粒細胞白血病(CML)

    中醫病名

    虛勞，癥，積。

    定義及釋義

    慢性粒細胞白血病簡稱慢粒，是伴有獲得性染色體異常的多能幹細胞水平上的惡性變而引起的一種細胞株病。

    病 因

    中醫病因

    中醫認爲慢粒是内傷與外感相互作用所緻。《諸病源候論》：“積聚者，由陰陽不和，髒腑虛弱，受于風邪，搏于髒腑血氣所爲也。”可見本病的發生乃先天禀賦不足或後天失養引起髒腑虧虛，或由于外感六淫、内傷七情等引起氣血功能紊亂，髒腑功能失調，緻使毒邪乘虛而入，爲氣血痰食邪毒相互搏結而引起本病。

    1.情志失調   《濟生方·積聚論治》中說：“有如憂思喜怒之氣，人之所不能無者，過則傷乎五髒……乃留結爲五秋”。由于七情内傷，導緻氣機不暢，肝氣郁結，氣滞血瘀而發病。

    2.飲食不節   《景嶽全書》載有“脾胃不足乃虛弱失調之人，多有積聚之病”。飲食無節，損傷脾胃，痰濁内生，久聚成積。

    3.起居無常《靈樞·百病始生》篇說：“積之始生，得寒乃生”。起居失常，寒溫不調，邪毒侵襲，氣血失和而得病。

    西醫病因

    慢粒的病因迄今仍未完全明了，是物理、化學、遺傳等多因素性疾患。

    1.細胞遺傳學  慢粒患者有特異的細胞遺傳學異常，即伴标記染色體ph1已得到公認。

    2.G6PD同工酶  慢粒的克隆性質進一步亦爲G6PD同工酶的研究所證實。目前已知G6PD的基因密碼子定位在X染色體上，在女性體細胞中二個G6PD調節基因僅其中之一處于活動狀态。作爲G6PD雜合子的女性，體内應存在着二種細胞群體，即G6PDA和B同工酶。研究發現攜帶有G6PD同工酶的雜合子女性慢粒中，其粒細胞、單核細胞、紅細胞及淋巴細胞僅有一種A型或B型的G6PD同工酶，更進一步地提示慢粒的病變起源于多能幹細胞水平上。

    3.細胞動力學  慢粒時全身粒細胞總量有明顯增加，而這種數量的增加并非由于白血病細胞的迅速分裂和增殖，亦不是因成熟障礙所緻，是白血病細胞通過增殖池以及血中的時間延長，以白血病化的幹細胞池擴大，正常造血幹細胞池縮小導緻大量細胞的積聚。

    4.脾髒因素  脾髒在慢粒發病機理中所起的作用，雖尚未闡明，但許多實驗和臨床觀察表明脾髒有利于白血病細胞移居，增殖和急變。

    流行病學

    在我國列于白血病的第三位。

    病機探微

    “氣寒不通，血壅不流”，氣行則血行，氣滞則血瘀。正氣不足，毒邪入侵，客阻經絡，結塊成形。毒邪太盛，傷其正氣，邪毒内聚，滞留不散，交合成塊。可謂“正氣存内，邪不可幹”、“邪氣所湊，其氣必虛”。正氣不足爲病之根本，邪實瘀毒爲病之标，病位在肝、脾、腎，乃虛實夾雜之證。

    病理生理學

    慢粒的病理主要爲血液、骨髓和脾内充滿大量幼稚粒細胞。腫大的脾髒、正常結構爲髓外造血細胞所取代，有粒細胞、幼紅細胞和巨核細胞，甚至可發生梗死。輕度腫大的肝髒，雖有髓細胞浸潤，但對肝細胞無明顯損害。骨髓除見有各階段粒細胞，并有一定程度纖維變性，随病程的進展，骨髓纖維變性不斷加重，骨質硬化、髓腔狹窄，造血細胞顯著減少。

    診 斷

    中醫診斷

    辨 證:

    (1)氣滞血瘀：證候：腔腹脹滿、肋下有塊，軟而不堅，固定不移，苔薄脈弦。

    證候分析：肝氣郁結，脈絡不和，積證初起，積猶未久，塊物軟而不堅，氣滞則血行不暢，塊物固定，脹痛一處，并無攻竄，弦爲肝脈。

    (2)正虛瘀結：證候：積塊堅硬，疼痛不移，神疲倦怠，不思飲食，消瘦脫形，面色萎黃，自汗盜汗，肌膚甲錯，頭暈心慌，唇甲少華，舌淡或暗，脈弦細或沉細。

    證候分析：病勢已久，正氣已衰：脈絡瘀阻故積塊堅硬，疼痛加劇，脾胃運化無權，氣血來源不足，故形體消瘦、神疲倦怠，不思飲食，面色萎黃，唇甲少華等。氣虛衛外不固，陰液外洩、見自汗陰虛則盜汗。血虛肌膚失其營養則肌膚甲錯。舌淡、暗，脈細爲氣血兩虧挾瘀之象。

    (3)熱毒熾盛：證候：壯熱持續，汗出不解，煩躁不安，甚則谵語神昏，口燥而不甚渴，肋下腫塊繼增， 硬痛不移，倦怠乏力，形體消瘦，面色晦暗，骨節劇痛，或衄血不止，舌紅無苔，脈細數。

    證候分析：邪熱壅盛，汗出不解，内傳營血，營陰受傷，心神被擾，以緻煩躁不安，甚則熱入心包，神志被蒙，故神昏谵語。邪熱内的營陰，陰液已傷，雖口燥而不甚渴。若迫血妄行則衄血不止。病久不愈，氣血兩傷，氣虛血瘀，結塊增甚則腫大硬痛不移，骨節劇痛。氣血不能上榮故面色晦暗，骨筋形體失其氣血榮養則倦怠無力，形體消瘦。舌紅無苔，脈細數爲熱邪深入營分，傷陰劫津之象。

    西醫診斷

    診斷标準：

    1.慢性期

    (1)臨床表現：無症狀或有低熱、乏力、多汗、體重減輕等症狀，有肝脾腫大或不腫大。

    (2)血象：白細胞數增高，主要爲中性中、晚幼和杆狀核粒細胞，原始細胞(Ⅰ型十Ⅱ型)≤5%～10%，嗜酸、嗜堿粒細胞增多，可有少量有核細胞。

    (3)骨髓象：增生明顯至極度活躍，以粒系增生爲主，中、晚幼粒和杆狀核粒細胞增多， 原始細胞(Ⅰ型十Ⅱ型)≤10%。

    (4)染色體：有ph1染色體。

    (5)CFU一GM 培養：集落和集簇較正常明顯增加。

    2.加速期(具有下列兩項者，可考慮爲本期)

    (1)不明原因的發熱、貧血、出血加重，和(或)骨骼疼痛。

    (2)脾髒進行性腫大。

    (3)不是因爲藥物引起的血小闆進行性降低或增高。

    (4)原始細胞(Ⅰ型十Ⅱ型)在血中及(或)骨髓中＞10%。

    (5)外周血嗜堿粒細胞＞20%。

    (6)骨髓中有顯著的膠原纖維增生。

    (7)出現ph1以外的其他染色體異常。

    (8)對傳統的抗慢粒藥物治療無效。

    (9)  CFU-GM 增殖和分化缺陷，集簇增多，集簇和集落的比值增高。

    3.急變期(具有下列之一者，可診斷爲本期)

    (1)原始粒細胞(Ⅰ型十Ⅱ型)(或原淋十幼淋、或原單十幼單)在外周血或骨髓中≥20%。

    (2)外周血中原始粒十早幼粒細胞≥30%。

    (3)骨髓中原始粒十早幼粒細胞≥50%。

    (4)有髓外原始細胞浸潤。

    此期臨床症狀、體征比加速期更惡化。  CFU-GM 培養呈小簇生長或不生長。

    診 斷：

    本病臨床診斷主要依靠病史、症狀和體征、血象及骨髓象，慢粒的診斷即可成立。

    病 史：慢粒起病緩慢，早期多無症狀，常因體檢或診治其他疾病檢查血象而發現。

    症 狀：主要表現爲周身乏力、消瘦、多汗、食欲不振，腹脹、低熱、部分病例有不同程度出血，如鼻衄、齒衄、 便血、尿血、陰道出血、眼底出血、皮下出血，甚至顱内出血，偶有脾出血和脾破裂急診而發現本病者。

    體 征：

    脾腫大顯著，一般呈中度或重度腫大，嚴重者可超過臍部入盆腔。急劇增大多提示急變的發生。脾栓塞或脾周圍炎時，可有劇烈的腹痛，壓痛和放射性左肩痛，脾區可聽到摩擦音。

    肝腫大一般較輕，超過肋下5cm者少見。淋巴結腫大、關節痛晚期可見。75%病例有胸骨壓痛，在胸骨下部1/2或2/3處壓痛。此外胫骨和肋骨之壓痛也較常見。

    體 檢：脾腫大顯著、肝腫大一般較輕，淋巴結腫大，75%病例有胸骨壓痛。此外胫骨和肋骨之壓痛也較常見。

    實驗室診斷：(一)骨髓象

    骨髓增生極度活躍或明顯活躍，粒紅比例可增至10～50:1。分類中以中性中幼粒和晚幼粒細胞及杆狀核細胞爲主，常見核漿發育不平衡現象，原十早幼粒細胞不超過10%～15%，粒系有絲分裂及嗜酸、嗜堿細胞增多。大部分病例巨核細胞增多，血小闆成堆分布。約1/3病例于病程不同時期伴有骨髓纖維化。慢性期中性成熟粒細胞堿性磷酸酶活力減弱或缺乏，急變期增高。

    (二)細胞遺傳學檢查

    85%～95%以上的慢粒病例有ph1染色體。

    外周血象中白細胞增高，一般在(100～250)×109/L，甚至可高達1000×109/L，分類中可見各階段粒細胞，以中性中幼粒、晚幼粒細胞和杆狀、分葉核粒細胞爲主，原始十早幼       粒細胞一般不超過10%，嗜堿性和嗜酸性粒細胞增多。有核紅細胞易見。半數病例伴血小闆增多，高者可達1000×109/L以上，少數病例血小闆減少。貧血僅輕度，加速期和急變期常見中度或重度貧血。

    鑒别診斷

    在診斷本病的同時，常需與下列疾病相鑒别。

    1.原發性骨髓纖維化貧血呈輕、中度并與脾腫大不一，白細胞減少或增多，但罕見有超過50×109/L者，骨髓幹抽，活檢示造血組織爲纖維組織取代。無ph1陽性細胞。

    2.原發性血小闆增多症  臨床上以出血爲主，白細胞＜50×109/L，血小闆顯著增高，可見異型血小闆，骨髓巨核系增生爲主，ph1染色體陰性。

    3.真性紅細胞增多症  患者皮膚粘膜呈暗紅色、口唇紫暗、紅細胞增高顯著，中性粒細胞堿性磷酸酶增強，ph1染色體一般均陰性，粒系無核漿發育不平衡現象。

    4.慢性淋巴細胞白血病  多見于老年人，脾腫大程度不如慢粒，白細胞通常在100×109/L，血象及骨髓分類以成熟淋巴細胞爲主，偶有原淋、幼淋細胞。

    5.類白血病反應  多有原發病竈，臨床上一般無貧血、出血及淋巴結、肝脾腫大，血象中雖見少數幼稚細胞，但以成熟細胞爲主，細胞胞漿中有中毒性顆粒及空泡。骨髓增生明顯活躍，伴有核左移現象，無明顯的白血病變化，中性粒細胞堿性磷酸酶明顯增高，ph1染色體陰性。

    預 後

    慢粒由于個體差異、加之治療方法不同，使就診後生存期長短懸殊很大，一般21～45.5個月，長期存活7～20年以上病例僅爲少數。多因急變而病情加劇惡化，約75%～85%的慢粒在1～5年内由穩定期轉入急變期，慢粒一旦急變，預後不良，半數以上病例在3～6個月内死亡，僅極個别病例能超過1年，因此急變是慢粒的終末表現。

    治 療

    中醫治療

    治法與方藥：

    (1)氣滞血瘀：治法：疏肝理氣，活血化瘀。

    方藥：膈下逐瘀湯加減。方中延胡索、烏藥、枳殼疏肝理氣；紅花、當歸、莪術、三棱、五靈脂活血化瘀；丹皮、赤芍具有活血止血雙重作用，以防活血過量引起出血。可佐以青黛、 雄黃解毒祛瘀；甘草調和諸藥。如納差加砂仁。(2)正虛瘀結：治法，益氣養血，活血散瘀。

    方藥：八珍湯加味。八珍湯爲益氣養血之代表方，方中黨參、白術、茯苓，健脾益氣；當歸、首烏、阿膠補血；三棱、莪術、紅花、延胡索活血散瘀；佐以青黛、雄黃解毒祛瘀。如陰血不足，加地黃、麥冬、枸杞子滋陰，出汗多加用五味子斂陰。(3)熱毒熾盛：治法：清熱涼血。

    方藥：地黃湯或清營湯加減。方中(以水牛角代替)、生地、丹皮、赤芍、清熱涼血；金銀花、黃芩、黃連清熱解毒，佐以青黛、白花蛇舌草、龍葵以解毒。壯熱不退加生石膏、知母、生甘草。便血加用白芨粉、三七粉；尿血選大薊、小薊；齒龈出血加藕節、白茅根等。

    中藥：

    (1)當歸龍荟丸：6～10g,日2～3次。

    (2)青黛：分裝膠囊，每次2～4g，每日3次，飯後吞服。

    (3)青黃散：青黛9份，雄黃1份，混勻裝膠囊，每次3～5g，一日3次，飯後服，維持量3～6g/日，服藥1～3個月後排砷1次，用二巯基丁二鈉1.0 溶于40ml生理鹽水中緩慢靜脈注射，連用3天。

    (4)六神丸：每次30粒，一日3次口服。

    (5)梅花點蛇丹：每次10粒，一日3次口服。

    (6)牛黃解毒片：每次3～4片，一日3次。

    (7)大黃zhe??蟲丸：每次1丸，一日2～3次。

    西醫治療

    1.慢性期治療

    (1)化學藥物治療

    ①單種藥物：馬利蘭仍是目前治療慢粒的首選藥物，常用量4～8mg/日，最大不超過12mg，分2～3次服。待白細胞下降後逐漸減量，降至(10～15)×109/L時停用，緩解後以一定量維持白細胞在10×109/L左右。異靛甲，先從小劑量每日50mg開始，以後逐漸增量爲每日75～150mg，分2～3次飯後口服。靛玉紅每日劑量150～200mg，分3～4次口服。羟基脲對白細胞非常高的病例見效快，每天1.5～3.0g，1次或分次口服。維持量每天約0.5～ 1.0g。二溴甘露醇爲馬利蘭無效時的二線藥物，每日0.25～0.5g，分次服用，維持量0.25g/日～0.25g/每周，1，2:5，6-二去水衛矛醇每日50mg溶于20ml生理鹽水中靜推，用7天間歇7天爲1療程，視病情重複療程，直到白細胞降至10×109/L左右。6-疏基嘌呤或6-TG，兩藥作用相似，劑量每日2.5～3mg/kg，白細胞下降後改爲維持量。嘧啶苯芥适用于馬利蘭複發或無效病例，每日5～10mg，分次口服，5天一療程，間歇7天，2～4療程後改用維持量，每天5mg，每月連服5天。三尖杉酯堿，常用量每日4～8mg，靜注，待白細胞下降至20×109/ L時劑量減半，下降到10×109/L以内即可停藥。

    ②聯合化療:HT方案：羟基脲0.5～1.0g，2次/日或3次/日，連用7天；6-MP或6-TG 50mg，2次/日或3次/日，連用7天。休息5～7天重複應用，劑量視血象酌情加減直至完全緩解。COAP方案：環磷酰胺400mg，靜注第1、4天；長春新堿1～2mg，靜注第1天； 阿糖胞苷50mg，靜注每12小時一次，連用5～7天或9天；強的松20mg，1次/日，連用5天。停藥7～10天後根據病情可重複應用直到完全緩解。HA方案：三尖杉酯堿4mg/日，靜注連用3天，阿糖胞苷100～200mg/日，連用7天，靜注，休息5～7天重複應用，共2～3療程，以後三尖杉酯堿1mg/日，靜注連用20天。上述方案緩解後改用下列三方案，每半年輪換1次，第一年每月1次，第2年2月1次，第3年3月1次。DA方案：環磷酰胺0.2～0.6g/日，靜注，1次/日。連用3天，阿糖胞苷100～200mg/m2，靜注，5～7天。HA方案：三尖杉酯堿2～4mg，靜注，1次/日連用3天；阿糖胞苷100～200mg/m2，靜注，5～7天。DA方案：柔紅黴素40～60mg，靜注連用3天；阿糖胞苷100～200mg/m2，靜注，5～7天。

    (2)幹擾素(IFN)：是天然的細胞因子，有抗病毒、抑制細胞增殖、免疫調節及誘導分化作用。雖然臨床可獲得較好療效，但由于價格昂貴，難以普遍推廣。目前臨床多采用肌肉注射或皮射，劑量爲IFN-α-2b，2×106U/m2～5×106U/m2，也有用2×107U/m2。近年有人提出IFNγ與IFNα。合用，或化療與IFN合用可以提高療效。

    2.加速期治療  多選用羟基脲、6-TG及聯合化療，參照慢性期用法。

    3.急變期治療  慢性急變的防治仍無理想方法，一旦急變，治療原則按急性白血病聯合化療方法進行，具體方案根據急變後的細胞類型确定。(二)非藥物治療

    1. 放射治療  對病情進行性進展，白細胞數急劇增高，脾及淋巴結顯著腫大的病例可進行脾區照射，5rad*開始，随後增至100～150rad，每日或隔日一次，當白細胞下降至20×109/L時停止照射，一般總劑量在1000～5000rad之間。

    2.脾切除  有下列情況者可考慮脾切除：①巨脾，壓迫症狀顯著；②繼發性脾功能亢進； ③藥物控制不理想或發生頑固性血小闆減少者；④脾破裂、出血或栓塞者；⑤能耐受手術治療者。

    3.白細胞清除術  适用于白細胞過高者，是防止栓塞的應急辦法，在短時間内可使過高的白細胞總數下降。

    4.造血幹細胞移植  同種異基因骨髓移植，是目前唯一能根除白血病細胞株，達到臨床治愈的方法。選擇慢性期患者，經預處理後，再接受HLA相合同胞的骨髓移植，使臨床部分病例長期無病存活。

    自體外周血幹細胞移植和自體骨髓移植，一般在慢粒慢性期經治療緩解後，用血細胞分離器自患者本身外周血中分離出白細胞或1次收集足夠量的自身骨髓，深低溫液氮保存，日後發生急變時經大量化療和放療預處理後，再将貯存的自身細胞或骨髓複溫後回輸給患者，使患者再回到慢粒慢性期。

    其他治療

    慢粒爲難治性疾病，生存期有限，治療時先辨别标本所在，進行适宜論治，審其病機，正氣不足爲病之本，邪毒瘀結爲病之标，在早、中期階段，正氣仍存，瘀毒尤甚之時，當祛其标實，祛：“毒”化瘀，以祛邪而達到扶正作用，讓正氣自然恢複，中、晚期，瘀毒熱邪強盛，正氣衰敗，不宜強攻強瀉，注意攻補兼施，對重症合并嚴重感染、出血、貧血者，應積極采取救治措施，給予足量抗生素、止血藥物及輸血等支持療法。