藥源性急性腎衰的發病機制

　　對腎髒有損害的藥物頗多，最常見的有抗生素，抗惡性腫瘤藥物及解熱止痛藥等。藥物引起的急性腎功能衰竭（ARF）稱爲藥源性急性腎功能衰竭；臨床上日益增多，且易被臨床醫師忽視。不同藥物引起ARF的機制亦各不相同，概括起來有以下幾種：

　　①變态反應分導的藥物過敏反應：主要包括工型、Ⅱ型及Ⅳ型變态反應。某些抗生素（尤其青黴素類及頭孢菌素類藥物）及其它藥物可引起過敏性休克，即1型變态反應而造成ARF，這與患者的特異體質有關，與藥物劑量無關。其次藥物爲抗原或半抗原，進人體内後可緻免疫反應，造成免疫性溶血（Ⅱ型變态反應）導緻溶血危象，從而引起ARFo藥物也可損害腎小管上皮細胞而産生自身抗原，進—步刺激機體産生抗腎小管基底膜抗體，引起腎小管免疫損傷及小管間質性疾病，導緻ARF。

　　某些藥物引起Ⅳ型變态反應，表現爲藥物疹和／或急性間質性腎炎（多表現爲ARF），此時主要是通過細胞免疫介導，腎間質浸潤的細胞主要有CD4+或CD8+的T細胞和嗜酸粒細胞。這些藥物主要有磺胺藥、二甲氧基青黴素、頭孢菌素、别嘌呤醇；利福平、苯妥英鈉等。藥物引起的急性間質性腎炎日益受到重視，可有發熱、皮疹、關節痛、淋巴結腫大，血、尿中嗜酸粒細胞增多，少量蛋白尿，腎功能衰竭，但許多病例僅有腎髒損害而無腎外症狀，需腎活檢才能确診，病理上示腎小球基本正常，腎小管硼程度病變，間質局竈或彌漫單個核細胞浸潤，嗜酸性粒細胞浸潤和非幹酪性肉芽腫，提示藥物介導的腎間質遲發過敏反應。

　　有些藥物發生變态反應過程中，可能同時或先後涉及前述的兩種類型的變态反應，而藥物引起Ⅲ型變态反應導緻腎衰者相對少見；

　　②藥物腎毒性的直接作用：許多藥物主要以原型或其代謝産物從腎髒排洩，而藥物的原型或代謝産物具有腎毒性。腎小管近端上皮細胞 刷狀緣對腎毒物非常敏感，同時腎小管上皮細胞多種酶活性可被巯基結合物抑制或滅活，從而其功能受損，引起上皮細胞變性壞死，甚至呈ARF。這類損傷發生常與藥物劑量過大，療程過長及腎毒物聯合使用有關。各類藥物造成腎毒性的機制不同。如氨基糖甙類抗生素主要損傷腎小管上皮細胞内溶酶體，抑制Na+—K+—ATP酶及DNA合成，産生過氧化物損傷導緻細胞壞死。汞劑則是許多酶的非特異性抑制劑，而順氯氨鉑腎毒性可能與硫氨基代謝及氧化物損害有關。直接導緻腎小管損傷、壞死的藥物常見的有：氨基糖甙類抗生素，頭孢菌素類抗生素、造影劑、金屬類（含汞、铋、砷、銀及鐵劑）、麻醉劑（甲氧等）、磺胺、萬古黴素、多粘菌、抗腫瘤藥物（順氯氨鉑）、乙酰唑胺等，以前三者最常見。近年來有報道中草藥如木通、雷公藤、厚樸、防己、蒼耳子、朱砂等用量過大可引起ARF；

　　③腎髒血液動力學改變：藥物可通過降低有效循環血容量，影響腎素—血管緊張素—醛固酮（RAA）系統及前列腺素代謝，損傷内皮細胞功能等途徑使腎髒血液動力學改變，甚至使腎髒喪失自我調節能力，導緻ARF。利尿劑造成有效血容量下降，若下降過快則導緻腎前性ARF，甚而發展成急性腎小管壞死。血管緊張素轉換酶抑制劑抑制R—A—A系統，通過擴張腎髒出入球小動脈的程度不同，從而降低血壓及腎小球内壓，起到治療和延緩腎病進展的作用，但在老年，脫水，腎血管性高血壓時應用易導緻GFR急劇下降誘發ARF。非類抗炎藥（NSAIDs）抑制環氧化酶，從而抑制前列腺素的合成導緻腎缺血，又繼發地使血中兒茶酚胺、加壓素上升，腎小動脈及腎小球系膜細胞收縮，GFR進一步下降而引起ARF。造影劑可使腎血管收縮，有報道與内皮細胞 NO産生減少有關。環孢黴素誘發ARF機理有：激活R—A—A系統及交感神經興奮作用，引起血管收縮；使TXA2及内皮素合成增多；心房肽分泌減少；

　　④腎小管阻塞：腎小管在酸化過程中 pH改變可影響某些藥物的溶解度，使藥物于小管内沉積引起腎小管阻塞，如磺胺類藥物，大量應用氨甲喋呤，乙酰唑胺、無環鳥苷、6—巯基嘌呤及X線造影劑均可引起藥物晶體而導緻ARF；某些藥物引起溶血，大量血紅蛋白可阻塞腎小管；化療引起腫瘤細胞大量破壞，産生急性高尿酸血症，尿酸結晶阻塞腎小管而緻ARF；腎毒物造成小管上皮細胞極性變化，細胞壞死脫落形成細胞管型阻塞小管，引起腎小管液回漏；

　　⑤滲透性損傷：過量應用低分子右旋糖酐、甘露醇等，由于滲透作用，在其經腎髒濾過後在腎小管内造成高滲，使近曲小管細胞損傷，引起滲透性腎病。近年有報道靜脈大劑量輸注丙種球蛋白引起ARF，認爲與高滲透損傷有關；

　　⑥其他：少數藥物可緻過敏性血管炎或腎小動脈和毛細血管内血栓形成或泌尿系統排尿梗阻而引起ARF。6—氨基己酸治療DIC時可使腎小動脈及毛細血管血栓形成，導緻ARF，由于其尿中濃度明顯增高，可抑制尿激酶活性，可産生不溶性血凝塊而阻塞輸尿管而緻ARF。嚴重的藥源性尿潴留久之可引起ARF。少數藥物可引起腹膜後纖維化壓迫輸尿管緻腎衰。

　　綜上所述，一種藥物引起ARF可由上述的一種或幾種不同的機制同時參與介導。