内分泌失調導緻的無排卵

        正常排卵周期的建立需下丘腦—垂體—卵巢軸功能正常。其中任何一個部位功能障礙都可能導緻不排卵，因而引起無月經、月經稀發、功血等，導緻不孕。

　　【無排卵症的原因】

　　1．下丘腦障礙分功能性和器質性兩類。前者包括特發性間腦性無月經，心因性無月經，功能性高催乳素血症，神經性厭食症；後者包括間腦部腫瘤，腦炎後，頭部外傷後。

　　2．垂體功能障礙垂體腺瘤，席漢綜合征，結核或梅毒肉芽腫。

　　3．卵巢功能障礙包括卵巢原發性閉經和繼發性閉經。前者包括特納症候群等。後者包括卵巢早衰，卵巢的器質性損害，如放射線照射後功能喪失，腫瘤、炎症所緻之破壞。

　　【診斷】

　　1．LH、FSH值測定卵泡期血中FSH正常值是5．2—14．4mU／ml，LH正常值是1．8～7．4mU／ml。FSH、LH值過低提示丘腦—垂體功能障礙。兩者都高提示卵巢功能障礙。LH高值、FSH正常時高度懷疑多囊卵巢。

　　2．催乳素（PRL）測定血中卵泡期PRL正常值爲25ug／m1以下，超過此限可診斷高催乳素血症。

　　3．治療診斷法應用孕激素試驗或雌、孕激素聯合試驗可鑒别閉經爲第一度或第二度。兩者的治療方針和預後不同。首先給閉經患者孕激素（注射黃體酮或口服安宮黃體酮），如有撤退性出血稱爲第一度閉經。如無撤退性出血，再行雌、孕激素序貫療法（如人工周期療法），如有撤退性出血稱爲第二度閉經。如經2～3個周期人工周期療法仍無撤退出血可診斷爲子宮性閉經。

　　【促排卵治療】

　　1、克羅米芬（ClomipheneCitrate，CC）療法

　　（1）作用機制：該藥具有弱雌激素作用和抗雌激素作用。其作用部位主要在丘腦，CC與E2。競争性的與丘腦細胞漿内的雌激素受體結合形成受體複合物，由于CC與E2立體結構的差異，這種結合物并不能繼續發揮雌激素的生物學效應。因而丘腦細胞誤認爲血中E2低下，分泌促性腺激素釋放激素（GnRH），垂體分泌卵泡刺激素（FSH）和黃體生成素（LH），刺激卵泡發育。也有報道CC可直接作用于卵巢，影響卵泡的發育。

　　（2）适應證：适用于卵泡有某種程度發育，體内有中等程度的E2水平者。①第一度閉經；②功能性子宮出血；⑧無排卵周期；④稀發排卵；⑤黃體功能不全。

　　（3）給藥方式及療效：月經或撤退性出血第5天開始，每日50mg，共5d，若無排卵，3周後開始第2周期，量可增至100mg，若無排卵可增至150mg，最多隻能連用6個周期。排卵發生在停藥後第7天前後。排卵率因适應證種類不同而有差異。無排卵周期症約80％，一度閉經約60％，月經異常越重，持續時間越長，排卵率越低。妊娠率僅約爲20％，其原因可能是黃體功能不全（約爲20％～50％）、黃體化未破裂卵泡症候群（LulteinizedunrupturedFollicieSyndrome，LUF）、宮頸粘液過少，最近又有報道稱與影響子宮内膜發育或影響受精卵發育有關。

　　使用本療法約5％有顔面潮紅感，卵巢增大約3％，多胎妊娠率約4％，自然流産率約13．8％，無緻畸作用。

　　（4）CC與其他藥物并用療法。

　　CC—雌激素療法：爲改變宮頸粘液的質與量，利于精子通過，在CC給藥後己烯雌酚0．5mg／d或倍美力2．5mg／d，共7d。

　　CC-孕激素療法：爲治療黃體功能不全，可在高溫相第二天開始連續lOd給予黃體酮20mg／d，肌注，或安宮黃體酮10mg／d口服。

　　CC-HCG療法：适用于CC後的卵泡雖可發育成熟，但因正反饋機制異常，無LH峰出現以緻不排卵病例，HCG的給藥時間最爲主要，一般的說，最大卵泡經達22mm以上時，HCG5000—10000U肌注，在排卵後還要給予黃體支持或黃體補充療法。

　　強的松-CC療法：适用于多囊卵巢綜合征的病人。月經或撤退性出血第二天開始強的松5mg／d，連續給藥10～14d；第五天開始，CC150rug／d，給藥5d。待卵泡達22mm以上時給HCG5000～10000U肌注。據報道排卵率可達80％，妊娠率可達40％。

　　溴隐亭-CC療法：适用于泌乳素雖正常，但用CC無排卵的病例。月經第二天始，溴隐亭2．5mg／d，共28d。月經第五天開始CCl50mg／d，共5d，排卵多集中在16—21d，以第18d爲最多。據報道約70％排卵，約20％妊娠。

　　2、HMG—HCG療法人絕經期促性腺激素（humanmenopausalgonadotropin，HMG）是由絕經期婦女尿中提取的物質，含有FSH和LH，其促卵泡發育的作用主要是FSH。人絨毛膜促性腺激素（humanchorionic，gonadotropin，HCG）是妊娠婦女尿中提取的物質，可使成熟卵泡排卵，或用于HMG療法後的黃體支持療法。

　　（1）适應證和臨床療效：①CC無效的第1度閉經；②第Ⅱ度閉經；③用CC排卵但不妊娠的病例；④基礎體溫不上升即使有排卵，應用HMG可增加妊娠率；⑤人工授精、配子移植、體外受精時超促排卵治療。

　　（2）治療程序：月經或撤退性出血後第5天，HMG75—150U／d肌注。卵泡成熟後，HCG5000—10000U肌注。卵泡成熟可用尿中雌激素半定量、血中雌激素定量、宮頸管粘液檢查等來判斷，但目前已基本采用經陰道超聲波監測卵泡發育狀态。卵泡大約每日增加2mm，卵泡達18～20mm時，肌注HCG，通常在注藥後36～48h排卵。于HCG給藥當日或次日指導或人工受精。
（3）臨床應用方案

　　隔日給藥法：用于有排卵或輕度無排卵障礙的病例，月經第五天始150UHMG，隔日一次肌注。漸減給藥法：正常月經周期中FSH濃度在卵泡初期出現一個小的峰後逐漸降低，這可能是E2與抑制素（inhibin）作用的結果。模仿正常月經周期這一激素變化規律用藥，可抑制多卵泡發育、減少多胎妊娠和卵巢過度刺激綜合征（OHSS）的發生率。

　　脈沖給藥：受丘腦GnRH脈沖分泌的影響，垂體FSH也呈脈沖分泌，有報道稱把一日量的HMG150U溶于0．8ml生理鹽水中，以一種微泵以90min間隔每次50ml的量給藥，可降低卵巢過度刺激綜合征（OHSS）發生率。

　　連續給藥法：用微泵連續皮下給藥，以維持體内FSH呈基本相同濃度，可使OHSS發生率降低。

　　CC-HMG-HCG療法：周期第五天CClOOmg／d，共5天，其後進行HMG和HCG療法。

　　FSH-HMG-HCG療法：正常月經周期卵泡期初期FSH濃度較高，LH值較低，卵泡期後期FSH濃度漸減，LH水平上升，模仿這一生理内分泌環境在卵泡期初期給FSH，後期給HMG。

　　GH-HMG-HCG療法：生長激素可通過刺激肝髒産生IGFl，适用于對HMG-HCG療法反應較差的病人。HMG給藥的同時，每天1U肌注，共7d。據大量報道稱其僅能減少HMG用量，而無明顯增加妊娠率的作用。

　　FSH-HCG療法：HMG制劑一般都含有等量的LH，高水平的LH影響卵泡發育質量，如早期卵泡閉鎖、早期黃素化等。而多囊卵巢綜合征（PCOS）病人上述情況更爲顯著。

　　HMG-HCG療法常發生多胎妊娠與卵巢過度刺激綜合征（OHSS）。最近僅含十萬分之二LH的純FSH（PureFSH）制劑，開發成功已被廣泛應用于臨床，利用基因工程制造生産的FSH已經問世并在臨床試用。

　　适應證及臨床療效：适應證與HMG-HCG療法基本相同，即CC治療無效病例；PCOS病人；HMG易緻OHSS者；原因不明不孕病人；人工受精、配子移植、體外受精等。其妊娠率高于HMG—HCG療法。OHSS發病率顯著低于HMG-HCG療法。給藥方法也與HMG-HCG療法相同，即月經第5天FSH75—225U肌注，第7天B超監測卵泡發育，最大卵泡經達18—22mm時，HCG5000—10000U肌注誘發排卵。一般說與HMG治療方法比FSH的總給藥量多，給藥時間長。

　　3、GnRHa-HMG（FSH）—HCG療法

　　1984年開始，促性腺素釋放激素激動劑（gonadotropinreleasinghormoneagomist，Gn—RHa）被應用于體外受精胚胎移植（1VF-ET）的超促排卵治療。除此之外，它還被應用于治療子宮内膜異位症、子宮肌瘤、性早熟、前列腺癌等疾病。GnRHa是一種GnRH的誘導體，其半衰期長（約80rain），與受體結合率也明顯增強，其活性也比GnRH大100倍。給藥初期（給藥4h後）便會出現一過性的LH峰，此稱其爲暴發效應或升調節。長時間持續給藥後由于垂體細胞受體被耗竭，促性腺激素（Gn）分泌低下甚至被抑制，此稱其爲脫敏感作用或降調節，臨床上通過調整給藥方法，來利用其兩種不同生物效應。

　　（1）應用方法

　　長周期法：是利用其降調節的作用方法，目前多采用體外受精的前期黃體中期或本周期月經開始後給Buserelin600—900ug／d滴鼻，直至注HCG爲止。一般給藥2周，血清E230pg／m1以下時再給HMG或FSH促卵泡發育，待卵泡發育達18mm以上時注射HCG誘發排卵。本法可完全控制早發LH峰。

　　短周期療法：月經開始後用GnRHa直至注射HCG爲止。月經第三天開始用HMC／FSH225～300U／d，此法利用了升調節作用，又抑制了内源性LH峰的出現。

　　超短周期療法：利用升調節作用不能抑制内源性的LH峰。月經開始即給GnRHa3～4天，接着給HMG／FSH，直至注射HCG。

　　上述3種方法均需黃體支持療法（HCG注射）或黃體補充療法（孕激素補充）。

　　（2）适應證：①IVF-ET長周期療法可抑制内源性早發LH峰和早期黃素化，增加排卵率和妊娠率，因而目前多被用于IVF—ET。②PCOS患者體内LH水平高，超促排卵時妊娠率低，易發OHSS，應用GnRHa後可抑制早發LH峰，提高妊娠率。也有報告GnRHa-FSH療法可有效降低OHSS發病率。③早發閉經：此類患者體内垂體促性腺激素（Gn）水平較高，應用GnRHa可使血中Gn水平正常化，因而解除了長期高水平Gn對其受體的抑制狀态，繼用HMG有時可收到促排卵的效果。

　　有報道稱：單獨應用HMG或純FSH-HCG療法無排卵或有排卵不妊娠病例，或原因不明不孕病例，采用GnRHa療法後取得較好療效。

　　（3）該療法的優缺點

　　優點：①可抑制内源性早發LH峰，減少體外受精失敗；②HMG或FSH投藥開始時間可人爲控制，因而便于實行固定采卵日法，避開休日；③對Gn低反應的病例可利用升調節作用，有時可得到促排卵效果。

　　缺點：①長周期法HMG／FSH給藥量大，給藥時間長；②卵巢囊泡的發生率高；③OHSS發生率高；④均需黃體支持或補充療法。

　　（4）副作用：①囊泡形成：GnRHa給藥後大量Gn分泌的結果導緻早期卵泡發育，形成囊泡，它防礙了正常卵泡發育。此時可采用B超指導下穿刺吸出内溶液或等待囊泡縮小後再給HMG／FSH。②OHSS發病率較單獨應用HMG多，要反複用超聲監測卵泡發育狀況，決定可否給予HCG注射。

　　4、GnRH脈沖給藥法通常下丘腦正中隆起部呈脈沖式分泌（每90～120min一次）GnRH，經垂體門脈系統到達垂體前葉後使其呈脈沖式分泌LH、FSH，這是維持正常月經周期所必不可少的。動物實驗和臨床都證明GnRH的脈沖分泌可使下丘腦受到破壞的動物和人下丘腦性閉經者有卵泡發育并排卵。

　　（1）适應證與臨床療效：适用于垂體和卵巢功能正常者，因此應用該法前需做垂體興奮試驗以明确垂體功能。①下丘腦性無排卵症；②CC無效病例；③用Gn治療時易發生OHSS者。周期排卵率達80％以上，妊娠率達27％。

　　（2）給藥方法：把GnRH溶于生理鹽水中，每90～120min一次，每次10—20／ig／ml。月經第五天開始，連日給藥，至投給HCG時爲止。卵泡成熟最大徑大于18mm時HCG5000U肌注。高溫相後需給黃體支持或補充療法。