血友病的基因突變與譜系

　　血友病的研究使人類遺傳學在理論和實踐兩個方面均取得重大進展。1935年，Haldane證實歸因于男性患者生育血友病患兒的幾率降低，血友病基因可以丢失，但突變可以産生新的血友病基因。血友病是一種與X種染色體有關的隐性遺傳病，通過兩者之間的平衡在人群中延續。該結果歸因于等位基因的異源性，它可以解釋疾病的嚴重性爲什麽會發生變化、病人爲什麽經常是散發的以及突變爲什麽通常不同并與每一個家庭的來源無關。現代西方家庭成員較少，從而使得血友病在幾代人中發生的突變不易檢測，并人爲提高了散發病人的比例。

　　1952年，研究人員發現了基因位點的異源性。凝血因子Ⅷ的缺失被稱爲血友病A，因子Ⅸ的缺失稱爲血友病B。對病人進行體内缺失的特異基因産物治療，這些産物均由血友病中心提供。英國血友病病人的平均預期壽命基本接近總人群的平均預期壽命。然而，不幸的是，用于治療的血制品後來被證實有傳播病毒的危險，例如HIV-1和肝炎病毒，目前一種令人憂心的情況是有可能傳播導緻牛海綿狀腦病的朊病毒。研究人員應從中汲取教訓，新療法應該更先進并含有詳細的危險性評估。

　　由于抗治療性促凝因子的免疫反應，使一部分血友病A和血友病B病人難以治療。這種被稱作抑制因子形成反應的出現在極大程度上受病人基因缺陷的影響。因爲大基因片段缺失或突變可造成強易感性，推測是因爲它們阻止病人細胞合成免疫識别因子Ⅸ蛋白。因此，病人體内缺失的正常基因産物對其免疫系統似乎是外源性物質。直接或間接替代治療将導緻病人産生不利的免疫反應，因爲這些病人無法對治療藥物産生免疫耐受。需要研究如何防止或克服這種反應。

　　血友病病人的親屬通常擔心染患這種疾病，盡管血友病易于控制，但治療常常會産生副反應。因此需要進行遺傳篩選，通常包括常見的遺傳學咨詢、攜帶者診斷和少見的産前診斷。患者的姐妹或遠房女性親屬通常需要進行攜帶者檢測，但表面上需要弄清偶發病人的母親是否爲攜帶者以及其他子女是否患有血友病。對血友病的憂慮應視個人環境而定，包括家庭成員疾病的嚴重性，一些病人僅在有大傷口的情況下才流血不止，而另一些則頻繁且自發出血。血友病B病人表型和基因缺陷間有良好的相關性，所以有關基因缺陷的信息具有診斷價值。迄今爲止，研究人員已經記錄了750種不同突變造成的表現性。嚴重影響因子Ⅸ結構的突變可大大降低血液循環中因子Ⅸ的含量，而改變因子Ⅸ催化中心或改變其與因子Ⅷ和因子Ⅹ（是因子Ⅷ和Ⅸ形成複合物的底物）的相互作用，将使因子Ⅸ的促凝活性明顯丢失。

　　大多數血友病突變的大量變異和近代起源使遺傳篩選過程錯綜複雜。診斷攜帶者的最佳途徑是檢測其家庭成員的特異基因缺陷。因此，爲了對血友病B病人進行良好的篩選，一種新的策略已被推介。根據全國性可信基因突變和譜系數據庫進行篩選，鑒定并記錄每一個家庭中的病人或攜帶者的突變。這樣，根據個人所屬家庭，隻有小部分血友病基因需要檢查，所以可以迅速而準确地篩選每一個家庭成員并降低成本。現在，英國和瑞典完全使用這種策略，它代表了利用各種遺傳缺陷譜系鑒定遺傳性疾病的篩選模式，包括血友病A。鞏固正在構建血友病A可信基因突變和譜系數據庫。