胰腺癌診治現狀與進展

      胰腺癌（Pancreatic Carcinoma）近年來發病率在世界範圍内呈明顯上升趨勢，在美國和日本其病死率居全部腫瘤病死率的第四位，同時是我國人口死亡的十大惡性腫瘤之一。胰腺癌早期缺乏敏感和特異的診斷指标，近年來胰腺癌診治水平有顯著提高，首發症狀及時就醫的手術切除率可達50％，但根治切除術後5年生存率僅10％。現将胰腺癌診治現狀及進展綜述如下：
 
    1 診斷的現狀與進展

    1.1腫瘤标志物

    胰腺癌标志物文獻中已報告20餘種，主要指标包括CEA、CA50、CA19－9、POA、CA195、CA242、Span－1、Dupan－2等。目前對腫瘤标志物的診斷價值評價是特異性不強，存在假陽性，早期胰腺癌陽性率低。由于腫瘤具有多抗原性，應用多指标聯合檢測可提高确診率。

    1．1．1　CA19－9：CA19－9是目前對胰腺癌診斷最具價值的标志物之一。其血清臨界值（cutoffvalue）爲37ku／L，低水平者（＜200ku／L＝的手術切除率大，腫瘤切除後CA19－9明顯降至正常者預後較好。Lundin報道CA19－9能判斷預後和監測腫瘤複發。Kawa報道CA19－9診斷胰腺癌的敏感性爲82％，特異性爲85％。Cerwenka報告其特異性爲68．4％，但若同時胰蛋白酶抑制劑（PSTI）爲正常值則CA19－9特異性可提高到96％。

    1．1．2　CA195：CA195是由單抗CC3C195（IgM）提純的一種糖抗原。文獻報告CA195對胰腺癌的敏感性爲64％至100％。Andicoechea報告CA195血清臨界值12ku／L，敏感性89．5％，優于CEA（53．7％）。特異性爲73．1％，若取100ku／L爲臨界值，其特異性則爲97．1％。Hyoty等認爲CA195水平反映胰腺癌的病期，在癌腫可否切除間顯示顯著區别。

    1．1．3　CA242：CA242是胰腺癌的一種新标志物。Kawa報告其診斷胰腺癌的敏感性和特異性分别爲79％和93％，具有較高的特異性。同時CA242水平随着胰腺癌的進展而升高。

    1．2　癌基因

    腫瘤分子生物學的研究是當前腫瘤學研究的熱點。有多種癌基因和抑癌基因在胰腺癌中表達，如ras、P53、c-erB2、c-myc、P21等。基因研究将對胰腺癌的診治帶來廣闊前景。

    1．2．1　K-ras基因：綜合文獻表明，C-K-ras基因與胰腺癌關系最密切，與胰腺癌的發生、發展過程有密切關系。Kon-do報告胰管内狀腺癌K-ras第12·011·JHepatopancreatobiliarySurg1999，Vol．11，No．2位密碼子突變率爲92％，突變形式爲GGTGAT，GTT或CGT。Kimura報告2例屍檢發現鏡下胰管腺癌的K-ras突變，認爲K-ras突變是胰腺癌發展的早期事件。Bartsch報告8例惡性囊腺癌均見12或13位密碼子K-ras突變，所有良性胰腺腫瘤未見突變。有報道細針穿刺活檢（FNAB）細胞學檢查陽性率爲52％，而吸取組織應用PCR-RFLP技術行C-K-ras檢測，陽性率達94．7％，故K-ras基因診斷能提高胰腺癌的診斷水平。

    1．2．2　P53基因和P21基因：P53抑癌基因與近50％的人類癌腫的發生發展有關，包括胰腺癌。P53在胰腺癌中的陽性表達率爲40％～50％，Dergham運用免疫組化技術對75例胰管腺癌P53和P21WAF-1表達研究，結果P21陽性表達與胰腺癌中位生存呈正相關，與臨床早期呈正相關，P53表達與生存率無顯著意義，但P53陽性表達與腫瘤晚期有關。

    1．3　影像檢查

    影像學診斷近來有較大進展，如經口胰管鏡（Peroralpancreatoscope，Pops），超聲内鏡（Endoscopicultrasonography，EUS）。胰管内超聲（IDUS），磁共振膽管成像（MRCP）。正電子放射斷層掃描（PET）、動态螺旋CT（HelicalorSpiralCT）等。

    1．3．1　Pops：Pops在90年代初開始在臨床應用。日本Olympus公司研制的PF-80型Pops，直徑0．8mm，成焦範圍1～50mm，圖像清晰，适用于經常規影像學技術難以明确起源于主胰管的膽胰疾病。日本Vehera等報告采用Pops結合胰液細胞學檢查，在72例胰腺癌中發現了11例原位癌。

    1．3．2　EUS：EUS是将超聲探頭裝在内鏡頂端，送入胃腸道後，緊貼胃後壁探測胰腺各個部位，據報告可顯示＜1cm的胰腺腫瘤。EUS不僅可早期發現小胰癌，而且可判斷胰腺癌對門脈系統侵犯情況，對預測手術切除率有幫助。

    1．3．3　IDUS：此技術可将B超探頭逆行插至主胰管。探頭自前有兩種類型。30MHZ高頻探頭用于顯示＜10mm直徑主胰管内病變；20MHZ低頻探頭适應于直徑＞10mm的主胰管腫瘤，直徑＜30mm的囊性病變及＜20mm直徑的胰實質内病變，而且對胰周脈管也能較清晰顯示。IDUS對胰腺腫瘤良惡性鑒别有幫助，且對檢出胰管内0．6mm以上病變優于EUS。1．3．4　MRCP：MRCP爲非侵襲性、無并發症且不用造影劑診斷方法。患者不能作ERP如膽腸吻合術後，或ERP失敗及完全梗阻不能提供病變範圍時，可選擇應用MRCP。

    2　治療現狀及進展

    治愈胰腺癌的唯一方法仍然是根治性切除。手術的目标是提高手術切除率，降低手術并發症及死亡率，提高5年生存率。多數文獻報告手術死亡率約5％，手術并發症發生率約25％～35％，意大利Crucitti報告101例連續病例中手術并發症28．7％，手術死亡率達10．9％。胰腺癌根治切除後，5年生存率僅10％，而小胰癌（＜2cm＝術後5年生存率可達41％。鑒于胰腺癌早期診斷困難，手術切除率低，德國Bottger認爲胰腺癌懷疑但未證實惡性者應行根治性切除。作者連續施行186例，手術并發症及死亡率分别爲27．3％和2．6％，效果良好。

    2．1　關于術式選擇

    胰腺癌的術式包括胰腺部分切除術（胰頭癌的胰十二指腸切除whipple術，體尾癌的胰體尾切除）、全胰切除術、擴大根治術（即區域性胰腺切除re-gionalpancreatectomg）。區域性胰腺切除由Fortner首先提出，并治療35例，手術死亡率23％，無5年存活。目前術式選擇仍有争議，标準術式（whipple手術）手術死亡率一般小于2％，但總5年生存率低于10％，即使生存5年約40％病例死于複發；＜2cm的小胰癌組織學上40％有淋巴結轉移和胰後、神經束的浸潤。開展擴大根治術式較多的日本大宗回顧資料，表明擴大根治對預後無明顯改善，但缺乏随機對照的前瞻性研究，結果有待再評估。

    2．2　關于胰腸重建

    胰腸重建是胰十二指腸切除術中最關鍵，問題最多的一個方面，55％手術并發症和70％手術死亡與重建術式有關。許多作者在改進重建方式作了研究。Bartoli報告胰空腸端側吻合較端端吻合胰瘘發生率高。Tsuji等報告120例胰管空腸粘膜連續縫合法，包括胰殘端空腸端側三層縫合，若胰管不增粗（＜4mm＝則放置4-6F支架管，胰瘘發生率4．2％，較胰管空腸粘膜間斷縫合和胰殘端内翻入空腸明顯爲低，其胰瘘發生率分别爲11．8％和17．2％。胰胃吻合（Pancreatogastrostomy，PG）文獻報告較胰空腸吻合瘘發生率低，Ma-son回顧733例PG，認爲傳統的胰空腸吻合（PJ）發生率10％，而PG僅爲5％。

    2．3　胰瘘的防治

    胰瘘（pancreaticfistula）是胰十二指腸切除術後嚴重的并發症，發生率約10％。如引流液澱粉酶濃度（amy-laseconcentration，AMS）＞1000u／L即可診斷胰瘘的标準。也有作者報告AMS＞2000u／L爲診斷胰瘘的标準。

    手術基本要求：

    （1）在腸系膜上靜脈左側切斷胰頸部，找到主胰管，與空腸吻合時預防損傷或縫紮胰管。

    （2）選擇等直徑、多側孔的矽膠管作支架。

    （3）胰腸吻合、雙層無張力縫合。

    （4）胰腺背側與空腸漿肌層縫合時，将胰腺實質及其被膜一起縫合。

    （5）充分引流腹腔。Bottger等認爲胰腺質地軟、胰管不增粗、胰空腸端端吻合胰瘘發生率高。作者在胰瘘高危患者預防性使用善得定受到良好效果。也有作者提出異議。

    胰瘘的防治包括

    ①持續有效的胰床雙套管引流；

    ②有效胃腸減壓；

    ③靜脈高營養，或經胃管或經曠置空腸置管經胃腸吻合口納入空腸襻行TEN；

    ④有效抗生素；

    ⑤應用甲氰咪胍和5-Fu；

    ⑥一旦發生胰瘘，保持胰液通暢引流的同時，可使用善得定0．2mg，每12小時1次，共5～7天。

    2．4　胰腺癌手術的危險因素

    胰十二指腸切除術并發症及手術死亡率仍居高不下，因此術前對危險因素評估很重要。Crucitti對101例胰腺癌切除患者的回顧性分析，表明年齡、營養狀況，90年代後手術的并發症發生率已下降。年齡不是胰十二指腸切除術的禁忌證，與Bottger觀點一緻。Bottger對221例胰十二指腸切除病例進行回顧性分析，認爲術中失血、膽紅素水平、胰管直徑與并發症發生率有關，術者的病例選擇，臨床技術，處理經驗，也與手術效果有關。

    2．5　輔助治療

    目前胰腺癌的治療已進入綜合階段，治療效果明顯提高。很多文獻報告對胰腺癌聯合化療的臨床應用。效果較好的有：5-Fu，MMC，Streptozotocin，5-Fu，ADM，MMC等，敏感性可達40％左右，顯著延長生存期。新近報告CPT-11對胰腺癌生長有明顯抑制作用。爲提高局部藥物濃度，胰腺區域性化療已有成功的報道。術中放療及術後體外放療聯合應用可提高生存率。白介素、幹擾素、單克隆抗體等免疫治療已廣泛應用于臨床。近年來，基因治療胰腺癌的研究有較多報道，被認爲是繼手術、化療、放療、免疫治療之後的新模式。雖然目前爲止尚無一項胰腺癌基因治療方案用于臨床，但随着基礎研究的深入，包括基因治療在内的輔助治療，将大大改善胰腺癌的預後。