原發性醛固酮增多症

   【摘要】 原發性醛固酮增多症是指以高血壓伴低鉀血症、血漿腎素活性降低、血漿和尿液的醛固酮濃度增高爲特征的臨床綜合征，最初爲1955年由Jerome W. Conn所定義并報告。從上世紀60年代至70年代初，安體舒通的應用、對腎素-血管緊張素-醛固酮系統的認識、實驗診斷和腎上腺靜脈采血技術的發展極大提高了原發性醛固酮增多症的診斷治療水平。20世紀70年代以後雖然 CT等影像學技術迅速發展，但是腎上腺靜脈采血激素檢測仍然是最準确可靠的定位手段。20世紀80年代以來，應用血漿腎素活性/血漿醛固酮濃度比值從高血壓人群中篩選出越來越多的原發性醛固酮增多症病人，并被手術治愈;腹腔鏡單側腎上腺切除術已經成爲普遍接受的金标準。   
 
    1955年Jerome W. Conn創造了原發性醛固酮增多症(priwary aldosteronism,PA)這個名詞，最初是指分泌醛固酮的腺瘤所造成的高血壓、低鉀血症、高鈉血症、堿中毒和周期性軟癱，目前是指腎上腺腺瘤、腎上腺皮質增生等幾種病理改變所造成的高血壓伴有低鉀血症、低血漿腎素活性(plasma rennin activity,PRA)、高濃度的血漿和尿液的醛固酮水平。
一、醛固酮的發現
    1855年Addison首先将無力、虛弱、脫水和昏迷與腎上腺功能不全聯系起來。1933年，Hartman報告了用腎上腺提取液成功地治療了急性Addison危象、恢複并維持了Addison氏病病人的健康。在1936年Thorn等首次發現Hartman的腎上腺提取液能夠改變正常人腎髒鈉和鉀的排洩，次年Steiger等合成了調節電解質代謝的鹽皮質激素醋酸脫氧皮質酮。一些Addison氏病病人應用大量醋酸脫氧皮質酮時出現了水腫、高血壓和低鉀性軟癱，說明鹽皮質激素與這些病理生理狀态之間存在密切聯系。1952年Simpson等用從腎上腺皮質提取液中分離出了一種物質，能夠使腎上腺被切除的鼠出現明顯的鈉儲留和尿液排鉀，其保鈉和排鉀的活性分别超過醋酸脫氧皮質酮的30倍和5倍，Farrell和Richards在腎上腺靜脈血中也發現了這個物質，被稱爲"electrocortin"。1953年，Wettstein等與Reichstein協作，得到了electrocortin的結晶，化學結構是18-醛皮質酮，因此被命名爲醛固酮。1954年，Schmidlin等合成了醛固酮,Leutscher等随後發現醛固酮就是腎病和心衰病人尿液中的保鈉物質。
二、Conn與原發性醛固酮增多症
    Conn首先報告了PA，并對其診斷和治療的進步做出了巨大貢獻。1954年4月27日，Conn收治一個有7年間斷性抽搐、肌肉無力和軟癱病史的女性病人，伴有4年的高血壓，并有多尿和夜尿，Chvostek和Trousseau氏征陽性，沒有水腫，反射亢進，伴有低鉀血症、高鈉血症和堿中毒，尿液17-羟和17-酮含量正常，腎髒功能正常，有少量間斷性蛋白尿和固定的低比重尿。Conn認爲是保鈉激素醛固酮增多造成的，随後的研究證實了這一點，Conn認爲這是一個新的臨床綜合征，稱之爲PA。在1954年12月，病人進行了右側腎上腺切除術，右側腎上腺有一個直徑4cm的皮質腺瘤，病人順利康複。充血性心力衰竭和失代償期肝硬化的病人的尿液中醛固酮濃度非常高，生化表現與PA一緻，被稱爲繼發性醛固酮增多症。
    從20世紀50年代初到60年代初，出現了一些檢測體液中醛固酮的方法，包括生物檢測法、化學法或者與放射性同位素技術結合的化學法，所有這些方法都是非特異性的，受到醛固酮之外的其它物質的幹擾，沒有被廣泛采用。由于水腫病人尿液中含有大量醛固酮，很多人試圖合成醛固酮拮抗劑進行治療，Kagawa等發現某種17-螺内酯通過抑制醛固酮對腎小管的作用導緻了實驗動物尿液增多，最初的螺内酯口服無活性，安體舒通含有7-乙酰硫基，口服後有活性，在循環醛固酮水平增高時最有效，它抑制了腎單位遠端的鈉離子與鉀離子和氫離子的交換，拮抗了醛固酮的保鈉排鉀作用。
    Conn在1960年對文獻報告的約150例PA進行了總結，與最初的報告相比對症狀和生化檢查的認識幾乎沒有什麽進展，臨床表現不典型的病例占70%;70%的病人有單個的腎上腺皮質腺瘤，放射學檢查常常不能發現，15%有一個以上的腎上腺腺瘤，9%有雙側腎上腺皮質增生，常是結節性的，大多數是兒童和年輕人，可以被腎上腺全切或大部切除術治愈，6%的病人腎上腺大小、結構正常或者有局竈性的結節性增生，臨床表現典型，腎上腺全切或大部切除術可以治愈。Conn主張對大多數病人行雙側腎上腺探查，如果沒有腫瘤或者增生，可切除90%的腎上腺組織，不主張雙側腎上腺切除術。偶爾腎上腺皮質癌隻産生醛固酮，但一般還産生大量的17-羟皮質和17-酮，臨床表現多樣。多數病人術後症狀消失，2/3血壓恢複正常，1/4血壓不能下降到正常水平，15%血壓下降一段時間後又恢複到術前水平。術後早期低血壓造成的腎小球濾過率下降可能加重腎髒功能嚴重受損的病人的氮質血症，一些病人術後有醛固酮分泌減少。
三、20世紀中葉原發性醛固酮增多症診療技術的發展
    20世紀60年代到70年代初對腎素-血管緊張素-醛固酮系統的認識推動了PA實驗診斷技術的發展，一個重要進步是血漿醛固酮濃度(plasma aldosterone concentration，PAC)的檢測技術。Brodie等于1967年發明了實用、價廉、敏感的雙重同位素衍生物法，1970年Bayard報告了放免法。1964年Boucher等發明了檢測PRA和血管緊張素活性的方法。Conn等發現血容量降低刺激球旁器細胞釋放腎素，作用于底物産生血管緊張素Ⅱ，刺激腎上腺皮質産生醛固酮;正常人低鈉飲食和站立會降低有效血容量，導緻腎素水平升高，PA病變分泌的大量醛固酮幾乎完全抑制了腎素和正常的醛固酮分泌，限鹽和站立不能增加醛固酮分泌，PRA低伴PAC增高提示存在PA;Conn還提出PRA對于鑒别PA和繼發醛固酮增多症十分關鍵，繼發性醛固酮增多症PRA正常或者升高。低鉀血症曾經被認爲是PA的一個診斷标準，1966年Conn報告了血鉀正常的PA，一些PRA低、醛固酮排洩增加、血鉀濃度正常的高血壓患者在腎上腺被切除後高血壓消失，Conn據此推測20%的“原發性高血壓”可能是PA。1965年Conn證實一些PA病人糖耐量受損，其中不少被誤診爲糖尿病，術後糖尿病消失，糖耐量異常是胰島細胞缺鉀造成的，補鉀後恢複正常。1973年Weinberger等将限鹽和試驗作爲PA的篩選試驗，如果PRA低需要其它檢查确定是否存在PA,鹽水注射試驗是最迅速準确的檢查方法，比較在四小時内靜脈輸注兩升生理鹽水前後的PAC和PRA,PA病人的PAC不被抑制。
    傳統放射學技術-平片、靜脈腎孟造影和斷層攝片、腹膜後充氣造影隻能發現直徑2.5cm以上的腎上腺腫瘤，醛固酮瘤較小，這些方法一般難以發現。定位診斷方法的突破是Kahn等在1967年報告的腎上腺血管造影技術，應用動脈和靜脈插管技術可以清楚地顯示正常和異常的腎上腺血管。Melby等報告術前檢測腎上腺靜脈血中的PAC，對8例PA成功地進行了術前定位，沒有進行雙側腎上腺探查，直接進行了單側腎上腺切除術。1970年，Counsell等采用I-19-膽固醇對腎上腺腫瘤進行了定位，圖像清晰，Conn等報告，1-19-碘膽固醇同位素腎上腺掃描對于直徑大于1.5cm的孤立性醛固酮瘤和一些雙側腎上腺皮質增生有診斷價值。70年代初超聲技術也得到了應用，可以發現直徑在3cm以上的腎上腺腫瘤，但對PA的診斷價值有限。1976年出現了CT在泌尿外科疾病診斷中的應用報告，CT能準确顯示正常腎上腺、發現直徑小于2cm的病變、區分囊性和實質性病變，薄層CT掃描可以顯示97%一99%的正常腎上腺和直徑1.Ocm的腫瘤。
    1966年Sutherland等報告了家族性糖皮質激素可抑制性醛固酮增多症(glucocorticoidremediable aldosteronism , GRA)，是常染色體顯性遺傳病，試驗異常，醛固酮分泌受ACTH影響，而且能被外源性糖皮質激素抑制，同時所有臨床表現消失，組織學表現爲腎上腺增生，與雙側腎上腺增生相似。1971年Omae等報告了腺瘤型腎上腺增生;雙側腎上腺切除術糾正了低鉀性堿中毒和醛固酮過度分泌，但血壓不能完全下降，被稱爲假性或特發性醛固酮增多症(idiopathic hyperaldosteronism , IHA)，适合藥物治療。由于治療方法不同，術前鑒别IHA和腺瘤十分重要，醛固酮瘤的病人PAC變化與血漿皮質醇水平一緻，試驗異常，IHA的病人對血管緊張素異常敏感，站立位血漿醛固酮濃度升高，試驗可以用于鑒别IHA和腺瘤;1979年Biglieri等報告醛固酮瘤的病人血漿18-羟皮質酮水平顯著增高，能夠用于和IHA的鑒别診斷。腎上腺靜脈造影可以發現直徑大于1.Ocm的腺瘤，腎上腺靜脈穿孔、腎上腺梗塞和出血性壞死是其比較嚴重的并發症，Horton報告了一例由于腎上腺梗塞而治愈了PA，更安全、更準确的鑒别方法是腎上腺靜脈插管采血檢測PAC,腎上腺靜脈采血依靠重力收集血液，1979年Weinberger證實采血過程中滴注ACTH可以提高敏感度。
    因爲存在低鉀血症時手術風險高，術前準備獲得了越來越多的重視，1962年Mobley等提出安體舒通糾正了大多數PA病人的高血壓和低鉀血症，通常不需要其它降壓藥就能夠使PA病人的血壓恢複正常，偶爾需要其它降壓藥物，安體舒通也阻斷睾丸酮的合成和雄激素的作用，引起副作用;保鉀利尿藥amiloride和氨苯喋啶與噻嗪類利尿藥聯合應用治療PA也取得了成功。對于術前腎上腺靜脈插管檢查能夠對病變定位的病人，提倡采用背部切口，便于暴露腎上腺而且并發症少，對術前不能定位或懷疑腎上腺癌者采用腹部切口進行探查，先探查左側腎上腺，沒有腫瘤時切除左側腎上腺，如果右側腺體也沒有腫瘤，應該保留1/5的腺體組織，腎素-血管緊張素-醛固酮系統恢複正常标志着PA治愈，術後如果還有PA需要再次手術。1966年Biglieri等提出由于正常的醛固酮分泌受到抑制，術後病人可能出現低醛固酮血症，繼發腎髒保鈉功能不全，需要補充足夠的氯化鈉。
四、現代診療技術的進步與原發性醛固酮增多症的診療現狀
    20世紀80年代以後，随着診斷技術的不斷提高，在高血壓病人中越來越多的PA被發現，對PA的病因有了深入認識，腎上腺靜脈采血仍然是最準确的診斷方法，腹腔鏡腎上腺切除術已經成爲手術治療的金标準。
    1980年Ganguly等報告了單側腎上腺增生(原發性增生)，與IHA的組織形态相似，常常有一個結節，對生理變化的反應類似醛固酮瘤，單側腎上腺切除術後高血壓和代謝異常消失。常見的醛固酮瘤自主性分泌醛固酮，不受腎素和血管緊張素Ⅱ控制，被稱爲血管緊張素Ⅱ無反應性醛固酮瘤，1987年Gordon等報告了血管緊張素Ⅱ反應性醛固酮瘤，大約占醛固酮瘤的一半，對生理變化的反應與IHA相似，産生大量的皮質醇Cl8一氧化代謝物(如18一氧皮質醇和18-羟皮質醇，單側腎上腺切除術有效。GRA又被稱爲I型家族性醛固酮增多症，是一種常染色體顯性疾病，醛固酮分泌受ACTH而不是腎素-血管緊張素系統調節，臨床表現包括早發性高血壓，有明顯的家族性高血壓病史，1992年Lifton等發現其遺傳缺陷是嵌合型P-45011β/ P-450C18基因，來源于P-45011β基因的5’調節區和P-450C18基因的編碼區，基因産物能夠催化醛固酮合成所需的末端甲基氧化反應，利用皮質醇作爲C-18氧化的底物，形成皮質醇-醛固酮雜合性(如18-羟皮質醇)，病人有低腎素性高血壓和雜合性激素分泌增加，試驗異常。血管緊張素Ⅱ無反應性醛固酮瘤病人尿液C18-甲基氧合代謝物水平也升高，但是沒有發現相似的基因突變。1991年Gordon等報告了Ⅱ型家族性醛固酮增多症，醛固酮分泌不被糖皮質激素抑制，在臨床、生化和形态學上難以與非家族性醛固酮瘤區别，聯鎖研究沒有發現CYP11B2、AT1和MENl基因分離，可能與染色體7p22内的基因異常有關。
    1981年，Hiramatsu等提出用PAC/PRA篩選PA，比PAC或PRA的敏感度高，能夠發現更多的血鉀正常的PA。血管緊張素轉換酶抑制劑卡托普利被用于顯示自主性的醛固酮分泌，與原發性高血壓相比PA病人的PAC不受其抑制。過去如果病人沒有自發性低鉀血症，醫生不會考慮原發性醛固酮增多症，而且需要停用降壓藥兩周進行相關的檢查，這樣高血壓人群中篩選出來的PA病人占0.05%-2%;現在認識到大多數PA病人沒有低鉀血症，病人可以在服用安體舒通以外的降壓藥物的同時進行PAC/PRA檢查篩選PA，然後用醛固酮抑制試驗确診，卡托普利可能使PAC/PRA檢查的敏感度提高，幾乎每個大陸的報告都顯示PA的發病率升高，占所有高血壓病人的5%-13%，在難治性高血壓中可達20%。醛固酮瘤所占的比例也發生了變化，1957-1985年，Mayo醫院有248個病人被診斷爲PA, 98%有低鉀血症，醛固酮瘤占68%,1999年有120個病人被診斷爲PA,37%有低鉀血症，醛固酮瘤隻占28%。
    20世紀80年代初MRI應用于臨床。1984年，Schultz等報告了在腎上腺疾病中的應用經驗，認爲MRI顯示正常腎上腺和病變的準确率與CT相比沒有差别，不能顯示鈣化，但是能夠更好地顯示病變與血管結構的關系。MRI的密度對比好，CT的空間分辨率高，一項研究顯示對于醛固酮瘤MRI的敏感度是70%，特異性爲100%，準确率爲85%。一般将增強CT作爲首選定位診斷方法，能夠發現直徑在5-10mm的醛固酮瘤，但是結果可能是有誤導性，大結節的IHA可能被誤認爲是醛固酮瘤，2%-8%的正常人有無功能的良性腎上腺腺瘤，大約1%或者更多的體部CT掃描可以發現小的無功能性腎上腺腺瘤，因此CT檢查應該在生化檢查确定PA的診斷後進行。不同研究的結果相差很大，有報告CT掃描對313例手術證實的醛固酮瘤的診斷準确率爲73%，而Gordon報告薄層CT掃描在111個手術證實的醛固酮瘤中隻發現了59個，占53%,CT掃描可以發現80%以上直徑大于lcm的醛固酮瘤和不到1/4的直徑在lcm以下的醛固酮瘤，其中10個病人的CT掃描結果有誤導性，顯示對側而不是患側腎上腺有一個腫塊。Gordon認爲腎上腺靜脈采血的方法是比較好的方法，是醛固酮瘤手術的前提，一些醫院對PA病人都進行腎上腺靜脈采血，47個報告顯示384個病人的右側腎上腺靜脈的插管成功率爲74%，有經驗的醫院可以達到90%-93%。腎上腺，131I-19-碘膽固醇核素掃描有助于鑒别醛固酮瘤和IHA，準确率爲72%，事先給予地塞米松并且使用新示蹤劑131I-6β-iodomethyl-norcholesterol和75Se-6β-selenomethyl-norcholesterol提高了核素掃描的敏感度和特異性，一般隻用于其它診斷方法不能确診的病人。
    安體舒通對醛固酮受體的作用不是選擇性的，還能夠拮抗孕激素和雄激素受體;Eplerenone是一個新的競争性和選擇性醛固酮受體拮抗劑，與安體舒通相比，Eplerenone與安體舒通相比僅有0.1%的雄激素受體親合性和不到1%的孕激素受體親合性，已經證實了Eplerenone對輕度和中度高血壓的有效性，耐受性良好，副作用發生率與安慰劑相似，但是目前還沒有用于治療PA的研究報告。
    1992年初，日本的新鄉大學的鄉秀人、東京大學的柬原英二和加拿大蒙特利爾的Gagner等開始開展腹腔鏡腎上腺切除術，目前在世界上很多臨床中心腹腔鏡單側腎上腺切除術已經成爲手術治療醛固酮瘤和單側腎上腺增生的金标準。與開放性手術相比，腹腔鏡腎上腺切除術的優點是需要輸血和術後止痛的病人少、術後病人能夠早期活動和進食。腹腔鏡外科技術不斷改進，手術時間不斷縮短，并發症的發生率持續下降，對腎上腺腫瘤的治愈率接近100%。
    随着診斷學的發展，被發現患有PA的高血壓病人逐漸增多，目前占5%-13%，在一定程度上證實了1940年Conn的推斷，不久可能克隆出新的PA的緻病基因，由于新的治療藥物的出現和手術方法的進步，越來越多的PA病人可能被治愈，病人的預後将不斷改善。