支氣管藥物

　　其防治的常用藥物有β2腎上腺素受體激動劑、Ｍ膽堿受體阻滞劑、磷酸二酯酶抑制劑、腎上腺皮質激素、抗白三烯等，近年來，許多新的藥物治療方法以及一些老藥新用屢見報道， 現對抗哮喘藥物的治療現狀綜述如下。

　　一、糖皮質激素類

　　腎上腺皮質激素類藥物治療哮喘已近40年，是治療哮喘的一線藥物，其平喘作用機制較爲複雜，主要機理爲幹擾花生四烯酸代謝如白三烯及前列腺素合成，減少微血管滲出，抑制細胞因子生成，抑制炎症細胞遷移和活化，增加呼吸道平滑肌對β2受體興奮劑的反應性。此類藥物過去多通過口服、注射方式給藥（氫化可的松、地塞米松、甲基強的松龍）。由于吸入用藥可以較高濃度迅速到達病變部位，起效迅速，且所需藥物劑量較小，全身不良反應較輕，故應大力提倡。目前常用的吸入治療的糖皮質激素有2種：丙酸倍氯米松(必可酮氣霧劑)和布地奈德(普米克氣霧劑)、氟替卡松等，臨床上可用于哮喘持續狀态或重症患者應用其它藥物無效時應用，哮喘早期吸入激素作爲抗炎劑可有效控制或預防因炎症持續存在而繼發的結構變化，防止出現不可逆的呼吸道梗阻。氟替卡松較丙酸倍氯米松和布地奈德有更強的親脂性和糖皮質激素受體親和力，具有更高的抗炎活性，藥效維持時間長，有較好的應用前景。早期吸入激素不僅改善症狀，還可改善哮喘的長期預後，防止肺功能的進一步惡化，且能使部分患者逆轉哮喘的自然病程。有研究顯示經過12周的治療,吸入丙酸氟替卡松提高了不同病情哮喘患兒峰值呼氣流速(PEFR)值占預計值的百分比或一秒鍾用力呼氣量(FEV1)值占預計值的百分比,表明其明顯改善了哮喘患兒的肺功能,丙酸氟替卡松還能夠改善哮喘患兒的氣道高反應性,表現爲通過一段時期使用，患兒支氣管激發試驗PD20FEV1明顯增加，氣道高反應性明顯改善。

　　二、選擇性β2受體興奮劑

　　β2腎上腺素受體激動劑擴張支氣管的作用較快，可與氣道平滑肌内的β2受體特異性地結合并激活該受體,并激活腺苷酸環化酶，增加cAMP的合成，提高細胞内cAMP的濃度，舒張支氣管平滑肌。同時，該類藥物還可通過與肺組織細胞表面的β2受體作用來抑制氣道肥大細胞釋放過敏炎性介質，有助于預防哮喘的發作，從而使β2腎上腺素受體激動劑成爲首選的支氣管擴張劑。此類藥物目前常用的有沙丁胺醇(舒喘靈片、喘樂甯氣霧劑)、特布他林(喘康速氣霧劑、博力康尼片)、克侖特羅(氨哮素)、丙卡特羅(美普清)、福莫特羅、沙美特羅(施立穩)等。短效的β2腎上腺素受體激動劑以沙丁胺醇爲代表,該藥起效較快，是較理想的控制哮喘急性發作的藥物。丙卡特羅、福莫特羅、沙美特羅則作爲長效制劑應用較廣，可持續12小時緩解症狀，适用于慢性哮喘、夜間發作性哮喘。雖然β2腎上腺素受體激動劑選擇性較強，但在劑量較大時仍可出現心動過速、肌肉震顫等副作用，久用或用量過大,副作用嚴重，其發展方向仍是提高選擇性,并研究聯合用藥方案,以增強療效,延長作用時間,減少不良反應。糖皮質激素和長效β2受體激動劑聯合應用已漸成爲完全控制哮喘的有效手段。有報道吸入舒利叠(組成爲沙美特羅50μg、丙酸氟替卡松100μg)治療小兒哮喘20例,與單純吸入丙酸氟替卡松比較療效有顯著性差異，治療中可使皮質激素減量過程縮短,維持劑量小,減少激素的副作用具有較爲明顯和理想的治療效果。

　　三、茶堿類

　　茶堿用于哮喘的治療已有60多年的曆史, 具有舒張支氣管平滑肌,并有強心、利尿、擴張冠狀動脈作用，亦可興奮呼吸中樞和呼吸肌。動物和人體研究表明,茶堿具有一定的抗炎和免疫調節作用，可減少嗜酸性粒細胞在氣道的浸潤，降低Ｔ淋巴細胞的增殖和積聚，抑制夜間哮喘時的抗原誘導的遲發反應。辛曉峰等對10例哮喘患者在每天口服400 mg茶堿緩釋片治療6周後,觀察其血清T淋巴細胞亞群和IgE水平的變化，結果發現茶堿能顯著提高哮喘患者外周血中的CD8T淋巴細胞數,并有降低IgE水平的趨勢,說明茶堿具有免疫調節作用。茶堿口服常用的有氨茶堿和控釋型茶堿，用于輕、中度哮喘發作。控釋型茶堿用後晝夜血液濃度穩定，作用持久，尤其适用于控制夜間哮喘發作。該類藥物能降低持續哮喘的發作頻率和緩解其嚴重程度，長期應用可有效控制哮喘症狀，改善患者生活質量。但該類藥物治療窗狹窄，常見惡心、腦血流量減少、失眠、頭痛、高血糖、室性心律失常等副作用。由于許多藥物如抗生素類的紅黴素、頭孢克羅以及大多數喹諾酮類;抗結核藥中的利福平和異煙肼，消化系統藥物中的甲氰咪胍和雷尼替丁，平喘藥舒喘靈等均可影響氨茶堿的藥動學，使氨茶堿的血藥濃度增加或降低，而茶堿的血藥濃度是臨床治療中的重要指标，因此，應對患者進行體内藥物分析，實施血藥濃度監測，以便及時調整劑量，制訂合理的個體化給藥方案。

　　四、抗膽堿藥物

　　M膽堿受體阻滞劑是臨床上最早用于治療哮喘的藥物。該類藥物具有抗炎作用,不僅可通過阻斷M3受體來降低迷走神經興奮性，産生支氣管擴張作用，還可通過阻斷肥大細胞表面的膽堿受體，阻止乙酰膽堿的釋放，促進肥大細胞釋放過敏介質。目前常用的藥物有異丙溴胺(異丙阿托品、愛喘樂)、氧托品、貝羅都爾等。有人用0.025%異丙阿托品霧化吸入，60 min後各項肺功能均有不同程度改善，尤其是氣道阻力明顯降低。此類藥物的支氣管擴張作用弱于β2腎上腺素受體激動劑，對夜間發作的哮喘療效較好，适用于急重症哮喘及因顫抖、心悸等不宜應用β2腎上腺素受體激動劑的哮喘患者，常與短效β2腎上腺素受體激動劑聯合應用來增強療效，尤其适用于夜間哮喘及痰多的哮喘患者，以及某些應用β2受體興奮劑不良反應明顯的患者。但這類藥物對M受體選擇性較差，可能阻斷M2受體從而抑制負反饋調節，進而增加乙酰膽堿的釋放，此外，劑量過大會引起口幹、瞳孔散大、尿潴留等副作用。

　　五、白三烯受體拮抗劑

　　白三烯受體拮抗劑爲新型非激素類抗炎藥物, 能有效地預防白三烯所緻的氣道通透性增加而減輕氣道水腫，抑制白三烯産生的氣道嗜酸性細胞浸潤，還能抑制淋巴細胞和組織細胞的升高，減少因肺泡巨噬細胞刺激産生的過氧化物，并能抑制抗原激發産生的氣道高反應和血小闆活性因子引起的支氣管痙攣。因此，抑制白三烯的合成或拮抗白三烯受體可有效地預防和治療哮喘，改善哮喘症狀和肺功能等。此類藥物包括孟魯司特、紮魯司特（安可來）、異丁司特等，其中，紮魯司特具有高選擇性，可顯著降低輕度哮喘患者對緻敏原激發的反應。據報道,40例哮喘患者服用紮魯司特4周,結果發現該藥可有效提高患者的FEV1,減少患者夜間憋醒次數和日間發作次數,減輕發作症狀及減少β２腎上腺素受體激動劑的應用,并能改善肺功能及患者的生活質量。

　　六、免疫調節劑

　　此類治療包括抗IgE治療、抗IL5治療、基因治療等。哮喘發病過程中肥大細胞的介質釋放依賴于IgE抗體,對IgE的阻斷亦成爲哮喘防治的重要手段。抗IgE的單克隆抗體Omalizumab對中、重度哮喘治療均有效,對高劑量ICSs控制不好的哮喘亦有效,在重症哮喘治療時,它可作爲ICSs的輔助治療,并能減少ICSs的用量。抗IL5是由Th2型細胞分泌的細胞因子,對Eos的分化、成熟、黏附、浸潤、凋亡有獨特的作用。動物試驗顯示應用IL5單克隆抗體可抑制小鼠氣道中Eos的浸潤及氣道高反應性。基因治療是指運用DNA重組技術,設法修複或調節細胞中有缺陷基因,使細胞恢複正常功能,以達到治療哮喘的目的。糾正哮喘基因的藥物包括DNA疫苗、抗哮喘基因藥物。國外多采用正常基因替代缺陷基因或是添加基因治療。随着基因治療技術的發展,基因療法将成爲哮喘所有治療方法中前景最爲樂觀的一種治療方法。氨甲蝶呤、環孢菌素已被證實對激素依賴性哮喘有一定療效；靜脈滴注丙種球蛋白可降低血IgE水平,減輕速發型變态反應,對重症哮喘患兒,應用丙種球蛋白靜脈注射劑量爲200～400 mg·kg-1·d-1,療程3d，可阻止病情惡化。

　　七、中藥

　　中醫認爲哮喘的發生是由于宿痰内伏于肺，以至痰阻氣道，肺失肅降，氣道攣急，屬本虛标實之症。運用中藥對其進行分型、分期辨證論治，可有效控制哮喘症狀。一些中藥的有效成分如當歸中的蒿本内酯的平喘作用與氨茶堿相仿。從銀杏葉及其果中提取的生物堿銀杏苦内酯連續霧化吸入，可有效降低哮喘患者呼吸道炎症和呼吸道高反應性，防止哮喘發作，是一類具有前途的藥物。戴琪等研究結果顯示經六味地黃丸治療後，不但PEFR均值上升，而且治療後痰液中的嗜酸性細胞明顯低于治療前。證實補腎法不但能改善支氣管哮喘病人的肺功能，還有很好的抗炎作用。據報道,對25例哮喘患者應用黃芪注射液,發現可降低其氣道高反應性。

　　八、其他治療哮喘藥物

　　有報道超聲霧化吸入維生素K3治療支氣管哮喘急性發作，其有效率達90.3%，其機理與維生素K3抑制鈣流入細胞内、促使體内cAMP合成、對抗乙酰膽堿、去甲腎上腺素和組胺對氣道平滑肌的作用以及延緩糖皮質在肝内的分解有關。紅黴素對支氣管哮喘有效,尤其對慢性哮喘有良好作用。患者在無菌感染迹象時少量用藥即可顯效，提示與抗菌作用無關。有報道112例哮喘患者應用紅黴素聯合氨茶堿治療與120例常規治療比較，療效明顯優于對照組，其平喘機理可能是抑制Ｔ淋巴細胞、抑制中性白細胞的趨化、消除氧自由基而發揮平喘作用。有關的前瞻性研究證實,對重症哮喘患者，在常規抗哮喘治療的基礎上，靜脈注射硫酸鎂可改善肺功能。國内的研究者比較了等滲硫酸鎂（7.5%硫酸鎂4 ml）、沙丁胺醇溶液（0.1%沙丁胺醇4 ml）和以等滲硫酸鎂爲溶媒的沙丁胺醇（0.5%沙丁胺醇1 ml+7.5%硫酸鎂4 ml）溶液3組患者霧化吸入治療急性支氣管哮喘，結果顯示3組肺功能在霧化吸入後顯著高于吸入前，以等滲硫酸鎂爲溶媒的沙丁胺醇溶液組又顯著高于沙丁胺醇組。有報道利多卡因霧化吸入治療哮喘急性發作也得到滿意效果。另外，速尿不僅有止喘、化痰的作用，并有消除黏膜水腫的作用，速尿可抑制由支氣管收縮劑誘發的不同細胞類型的激活，對各種滲透性和非滲透性刺激均具有良好的支氣管保護作用。馮起校等通過用速尿霧化吸入治療哮喘，每次吸入速尿(20 mg,每日2次)及其賦形劑;對照組僅吸入其賦形劑，觀察治療10d,結果治療組肺功能均有不同程度改善,其中VC、用力FVC與FEV1改善有顯著意義。

　　總而言之，治療支氣管哮喘的藥物較多，應根據患者病情狀況、哮喘類型等合理選擇用藥，遵循個體化、聯合應用，以最小劑量、最簡單的聯合，最少的不良反應達到最佳控制症狀的原則。