非小細胞肺癌綜合治療新進展

　　肺癌爲高發腫瘤，其中75%爲非小細胞肺癌（nsclc）。手術治療是nsclc的最佳治療方法，早期手術切除的nsclc五年生存率ⅰa期爲67%，ⅰb期57%，ⅱa期55%，ⅱb期39%，ⅲa期23%。但nsclc被發現時，僅20%-30%的病例有手術指征，約65%-70%的病例爲不适宜手術的ⅲ、ⅳ期患者。即使能夠手術，手術後約有70%的患者發生複發和轉移。因此要獲得肺癌治療的良好效果，國内外學者曆年來提倡以手術爲主的多學科綜合治療。在今年5月召開的第39屆asco年會上，asco主席強調“幾乎所有癌腫均需多學科治療”，提出腫瘤内科、胸外科、放療科、病理科、呼吸内科醫師需要聯合共同爲病員診斷治療才能有較好結果，這是病員的權利。近年來，随着化療和分子靶點治療藥物的開發應用以及多學科治療模式的發展，肺癌的療效有了提高，總的五年生存率提高至15%，與60年代的8%比較已小有進步。現就近年nsclc多學科綜合治療内容作一簡報，供同道們參考。

一、 早期非小細胞肺癌術後輔助化療
　　在早期可切除的非小細胞肺癌的綜合治療上，很多學者嘗試通過術後輔助化療來提高可切除的nsclc患者的生存率，但有關術後化療的結果各家報道不一緻。國際中報道的術後輔助化療往往病例數不足，用藥方法、化療方案、周期數等也不盡相同，且不少研究同時包括ⅰ、ⅱ、ⅲ期患者，它們的結果難以說明對早期肺癌術後輔助化療的作用。1995年英國醫學雜志（bmj）報告了52個随機對照研究（9387例）荟萃分析的結果[1]，用烷化劑輔助化療無益，反而降低5%的5年生存率，增加15%的死亡危險（p=0.005）；含順鉑輔助化療的資料中大都傾向于化療組有益，可增加5%的5年生存率，降低13%的死亡危險，但結果沒有統計學意義（p=0.08），認爲根治性nsclc術後無須輔助化療。
    上述循證醫學的結論是基于1965年-1988年肺癌第1、2代化療方案（cap、map、mop、cao等）所得出的。近年來廣泛應用的第三代化療方案（、泰素、泰素帝、諾維本與鉑類ddp/cbp聯合方案）能否提高早期nsclc術後生存率爲各國學者所關注，是臨床研究熱點之一。2003年asco年會法國le chevalier等報告了ialt（international adjuvant lung cancer trial）協作組的研究結果[2]。該研究納入33個國家148個腫瘤中心的ⅰ-ⅲ期行根治性手術切除的nsclc患者1867例，研究曆時5年多。将患者随機分爲兩組，一組在根治性手術後接受4個療程含鉑方案（順鉑+依托泊甙或順鉑+長春瑞濱或順鉑+長春堿或順鉑+長春地辛）化療，病例數爲932例；另一組作爲對照組隻接受單純手術治療，病例數爲935例。兩組患者平均年齡均爲59歲，ⅰ期、ⅱ期、ⅲ期患者的百分比術後化療組爲36%、25%、39%；單純手術組爲37%、24%、39%。随訪結果顯示，術後化療組5年生存率、5年無疾病進展生存率、中位生存期、中位疾病無進展時間分别爲44.5%、39.4%、50.8月、40.2月，單純手術組分别爲40.4%、34.3%、44.4月、30.5月； 術後化療組5年生存率和5年無疾病進展生存率顯著優于單純手術組（p<0.03和p<0.003）。化療組毒性相關死亡率爲0.8%。這是目前最大樣本的關于術後化療在nsclc中作用的多中心随機對照研究，結果首次證實了ⅰ-ⅲ期根治性手術切除的nsclc行術後化療可給患者帶來有統計學意義的生存優勢，增加了4.1%的5年生存率。但本研究中因混有放療病人，尤其以單純手術組中百分比高而備受多國學者争議。對完全手術切除術患者而言，放射治療是負性生存預後因素[3]，有必要擴大樣本進行新的臨床随機對照試驗。日本tsuboi等也報告了一項早期nsclc術後輔助化療研究結果[4]，979例接受根治性切除術後的ⅰ期（t1n0m0，t2n0m0）nsclc（腺癌）患者被随機分爲兩組，一組接受口服化療藥物uft250 mg/m2/天治療2年，另一組不做任何治療。治療組5年生存率顯著優于對照組（分别爲87.9%與85.4%，p=0.036）。亞組分析結果顯示，生存獲益的主要是t2n0m0的患者，其治療和未治療組5年生存率分别爲84.9%和73.5%（p=0.005），而t1n0m0的患者兩組之間5年生存率無顯著性差異（p=0.867）。術後化療組中ⅲ度不良反應的發生率爲2.9%。但本研究因化療爲非鉑類藥物而引起歐美學者的争議。基于上述兩個大樣本ⅲ期臨床研究的結果，根治性術後對早期nsclc患者是否需常規進行輔助化療有望達成共識。

二、局部晚期（ⅲa）非小細胞肺癌的術前放化誘導治療
　　本屆asco年會上美國albain等首次報告了協同化放療後手術治療ⅲa期nsclcⅲ期臨床試驗（rtog9309）的研究結果[5]。392例ⅲa期nsclc被随機分爲a、b兩組，a組201例患者接受兩周期ep方案化療（順鉑50mg/天第1和第8天，依托泊甙50mg/天第1至第5天）及放療45gy聯合治療後，行根治性手術切除；b組191例患者予同樣的化放聯合治療後繼續接受放療。a組3年生存率、3年無疾病進展生存率、3年無疾病進展生存期分别爲38%、29%和14月，b組分别爲33%、19.6%、11.7月；治療過程中死亡者以a組爲多，分别爲14例和3例。兩組療效比較顯示化放療誘導治療後手術切除者3年生存率和無疾病進展生存率均高于單純化、放療者，且3年無疾病進展生存期顯著延長（p=0.02），非pd者存活率高（p=0.003）。但與此同時，加手術治療者的與治療相關的死亡率也顯著高于單純化、放療者（p=0.04），從而使化放療加手術治療患者的總生存率與單純化、放療者相同（中位生存期爲22.1月:21.7月，p=0.51）。關于術前化放療加手術治療ⅲa期nsclc的随機臨床研究尚少，已有的試驗結果與術前新輔助化療相似，但化放療聯合的毒性反應比單純術前輔助化療更大，術後的并發症更多。今後仍應大力開展多中心合作的ⅲ期臨床試驗以進一步評估術前誘導治療（化療或同步化放療）對ⅲa期nsclc術後生存率的價值，明确何種誘導方法爲最佳以及是否需要包括預防性隆突放療，從而規範ⅲa期nsclc的綜合治療并改善長期生存。需要指出的是，對于ⅲa期nsclc而言，化放療仍是最常用的治療方法，以手術爲主的多學科綜合治療可以提高ⅲa期患者的生存率，但同時增加了與治療相關的毒性反應，且對胸外科醫師的手術技巧要求更高。因此臨床上應結合每一患者的年齡、肺功能基礎、體力狀況評分及合并症，選擇适合該患者的治療方案，不要一味地追求強烈的多種治療方法聯合應用，避免過度治療。

三、局部晚期（ⅲa）非小細胞肺癌的新輔助化療（newadjuvant chemotherapy）
　　ⅲa期nsclc因原發腫瘤侵犯了周圍胸内器官、組織和縱隔内淋巴結轉移，手術切除範圍廣泛且容易殘留，術後早期即可出現複發轉移，長期生存率較低。此期患者目前多主張在術前綜合應用多種抗腫瘤療法，以提高手術切除率，消滅局部和全身微轉移竈，從而改善患者的預後。近年來多項随機臨床研究結果提示術前新輔助化療可明顯提高術後五年生存率，歐美國家已将新輔助化療作爲ⅲa期nsclc的标準治療，但尚有待進一步積累病例獲得更好的證據。上海市肺部腫瘤領先學科組報告了211例圍術期化療的随機研究[6]，未見術前化療的優勢，術前化療組和單手術組的五年生存率爲31.89%:36.68%，但“t”降期和“t”不變組的五年生存率明顯高于“t”升期組，41.67%:40.51%:11.76%，mst分别爲48.0月:37.2月:22.8月，p=0.03，病變緩解者生存率高于未緩解者，但無統計學意義。周清華等在溫哥華第10屆國際肺癌會議上報告了新輔助化療後手術治療ⅲ期非小細胞肺癌的臨床随機對照試驗結果[7]。724例ⅲ期nsclc被随機分爲a、b兩組，a組414例患者術前給予二周期新輔助化療，在化療結束後的四周内手術，其中393例爲靜脈給藥（包括gp方案130例，mvp方案68例，ep方案67例，cap方案36例，np方案32例，tn方案30例，tp方案30例），另有21例行支氣管動脈介入化療，；b組310例患者單純手術治療。兩組中n1和n2的患者接受劑量爲50-55gy胸内放療。a組誘導化療的緩解率73.43%（304/414），腫瘤降期42.75%（177/414），病理完全緩解率14.98%（62/414）。手術全切率a組93.96%，b組91.94%。兩組患者術中失血、手術并發症和手術相關死亡率未見顯著區别。a組1年、3年、5年和10年生存率爲89.35%、67.46%、34.39%和29.34%，b組分别爲87.53%、51.54%、24.19%和21.64%，a組長期生存率顯著高于b組（p<0.01）。此項研究結果顯示術前新輔助化療安全且有效，可使腫瘤降期，增加腫瘤完全切除率，從而改善ⅲ期非小細胞肺癌的長期生存率和生活質量。

四、不能手術切除的局限晚期nsclc（ⅲ期）的綜合治療
　　放化療聯合可提高ⅲ期nsclc的治療效果，但毒性仍是關注的問題，至少有11個随機臨床研究比較了單放療與化療加放療的結果，其中有6個證明聯合治療優于單放療。一組包括22個臨床試驗共3033例患者的meta分析顯示，與單獨放療相比聯合化放療可使死亡相關危險度下降10%（p=0.0006），2年和5年死亡絕對值分别減少3%和2%。kim[8]包括的一組101例ⅲ期nsclc随機分成放療組（rt）60-65gy/6-7周和放化組（ct+rt）ddp+vp16+vbl x 3繼以60-65gy/6-7周，結果顯示中位生存期：rt組8.5月，ct+rt組13.8月，有統計學差别，對ⅲb和非鱗癌，化療的價值更大。化放療聯合治療的模式主要有三種，⑴誘導化療→放療→輔助化療；⑵同步放化療→輔助化療；⑶誘導化療→同步放化療→輔助化療。誘導和輔助化療可減少遠處轉移，而同步放化療可增強局部控制。越來越多的研究顯示同步放化療患者的總生存率優于序貫化放療，但毒性和副作用也最嚴重，特别是放射性食管炎和肺炎。第10屆國際肺癌大會對lamp研究進行了報道，該研究包括3組，a組：2周期泰素（t：200mg/m2）+卡鉑（c：auc=6）後予胸部放療63gy；b組：放療63gy同時每周予以泰素（45mg/m2）+卡鉑（auc=2）；c組：同步放化療後進行2周期t+c化療。三組的中位生存期分别爲13.1月、12.7月、16.1月，但3度以上食管炎的發生率也以c組最多（p=0.0001）。故此研究者認爲未來應以同步放化療作爲主要治療方案，同時也應采用新的放療技術如三維适形放療（3dcrt）以減少副反應。morris[9]等報道的2例ⅲ期非小細胞肺癌的立體适形放療和同步化療的ⅰ期臨床劑量遞減試驗顯示，最大耐受劑量（mtd）＞86gy，1年生存率79%，顯示3dcrt能把肺癌放療總劑量從常規技術的60gy提高到70-80gy是可行的，不會引起嚴重的急性和後期放射性肺損傷，腫瘤局控率改善，可能提高生存率。2003年asco達成共識的是，同步放化療是局部晚期非小細胞肺癌的标準治療方案，不能耐受同步放化療者應接受序貫治療，争議之處是誘導化療和鞏固化療以及超分割放療技術的運用。