藥物性肝病

    【概述】

    藥物性肝病(drug induced liver disease)簡稱藥肝，是指由于藥物或/及其代謝産物引起的肝髒損害。可以發生在以往沒有肝病史的健康者或原來就有嚴重疾病的病人，在使用某種藥物後發生程度不同的肝髒損害，均稱藥肝。目前至少有600多種藥物可引起藥肝，其表現與人類各種肝病的表現相同，可以表現爲肝細胞壞死、膽汁淤積、細胞内微脂滴沉積或慢性肝炎、肝硬化等。

    【診斷】

    藥肝的診斷可根據服藥史、臨床症狀、血象、肝功能試驗、肝活活檢以及停藥的效應作出綜合診斷。診斷藥肝前應了解：①用藥史：任何一例肝病患者均必須詢問發病前3個月内服過的藥物，包括劑量、用藥途徑、持續時間及同時使用的其他藥物。②原來有無肝病，有無病毒性肝炎和其他原因肝病的證據；③原發病是否有可能累及肝髒；④以往有無藥物過敏史或過敏性疾病史，除用藥史外，發現任何有關的過敏反應如皮疹和嗜酸性粒細胞增多對診斷藥肝是十分重要的。診斷藥肝時應與以下疾病作鑒别診斷：病毒性肝炎、全身性細菌感染、術後肝内汁淤積、膽總管炎伴/或急性胰腺炎、膽管損害、充血性心力衰竭、慢性肝病肝功能惡化。

    藥物過敏反應所緻的肝病診斷标準爲：①服藥開始後1～4周，出現肝功能障礙；②首發症狀主要爲發熱、皮疹、皮膚搔癢和黃疸等；③發病初期外周血嗜酸性細胞上升(達6%以上)或白細胞增加；④藥物敏感試驗(淋巴細胞培養試驗、皮膚試驗)爲陽性；⑤偶然再次用藥時可再引起肝病。具具①④或①⑤者可以确診；具①②或①③者可以拟診。在疾病早期進行肝活檢有助于鑒别病變類型和了解損程度。【治療措施】

    停用緻藥肝或有可能引起藥肝的藥物，是最重要的治療。适當休息，加強營養，支持療法，給予高蛋白，高糖低脂飲食，補充維生素C、B和E。應用還原型谷胱甘肽以補充肝内SH基因，有利于藥物的生物轉化。        淤膽者可試用，有利于肝細胞内運載蛋白Y和X的生成，使間接膽紅素轉化爲直接膽紅素，改善膽紅素代謝，嚴重淤膽病人可服消膽胺30mg早晚各1次，減少膽酸和藥物在胃腸道的再吸收，也可短程使用糖皮質激素和強力甯(80～100ml加入葡萄糖液中青島滴，每日1次)。試用血量子療法，每周2次，1～2月，對個别頑固性淤膽有退黃作用。

    晚近認爲5-腺苷-L-蛋氨酸，又稱腺苷蛋氨酸(Ademetionine,SAMe)是一種治療肝内膽汁郁積的瓣藥。動物實驗發現該藥能阻止并逆轉由乙塊雌二醇、α-異硫氰酸萘酯和氯丙嗪引起的淤膽，臨床試驗(雙盲多中心及Meta-分析)結果證實該藥對各種原因引起的肝内液膽病的在緩解搔癢，提高生活質量和改善生化指标，使其正常化方面有明顯療效，而無副作用。用藥方法：1～2g/d靜滴2周，以後改爲1.6g/d分2次口服，到症狀及生化指标改善，一般爲4～8周。

    SAMe是在SAMe合成酶作用下，由蛋氨酸與ATP生成的化合物，在轉甲基和轉硫基作用中起重要作用。通過轉甲基作用，增加膜磷脂的生物合成，由于磷脂/膽固醇比例增加，使膜流動性增加并增加K+，Na+-ATP酶活性，回憶膽酸的轉動。同時通過轉硫基作用，增加生成細胞内主要介毒劑谷胱甘肽和半胱氨酸，增加直細胞的介毒作用和對自由基的保護作用，生成的牛磺酸可與膽酸結合，增加其可溶性，故SAMe對肝内膽汁淤積有一定的防治作用。肝損傷時，SAMe合成酶活性下降，内源性SAMe生成減少，故SAMe作業藥物補充其不足，能直到防治作用。

    過量撲熱息痛引起的肝損傷，可給予N-乙酰半胱氨酸(N-AC)。這是半胱氨酸的前體，在藥物攝入後24小時時内插胃管洗胃後，給予N-Ac140mg/kg(口服或從胃管注入)，以後每4小時一次，70mg/kg，共72小時。

    重症患者導緻肝功能衰竭或重度膽汁淤積，進展到肝硬化時，應考慮作肝移植。

    【發病機理】

    藥物在肝髒内進行代謝，通過肝細胞光面内質網上的微粒體内一系列的藥物代謝酶(簡稱藥酶，包括細胞色素P-450，單氧化酶，細胞色素C還原酶等)以及胞漿中的輔酶Ⅱ(還原型NADPH)，經過氧化或還原或水解形成相應的中間代謝産物(第Ⅰ相反應)，再與葡萄糖醛酸或其它氨基酸結合(第Ⅱ相反應，即藥物的生物轉化)，形成水溶性的最終産物，排出體外。最終代謝産物的分子量大于200的經膽系從腸道排出，其餘的則經腎髒泌出。

    藥物引起肝髒損傷的機制可能爲：①藥物及其中間代謝産物對肝髒的直接毒性作用，這類藥肝可以預知；②機體對藥物的過敏反應或對藥物特異質反應(idiosyncracy)生成的中間代謝産物的過敏反應。是機體對藥物及代謝産物或對藥物及代謝産物與肝内大分子共價結合的複合物産生的免疫反應。這類藥肝是不可預知的。

    藥肝的發病機制可通過改變肝細胞膜的物理特性(粘滞度)和化學特性(膽固醇/磷脂化)，抑制細胞膜上的K+，Na+-ATP酶、幹擾肝細胞的攝取過程、破壞細胞骨架功能、在膽汁中形成不可溶性的複合物等途徑直接導緻肝損傷，也可選擇性破壞細胞成分，與關鍵分子共價結合，幹擾特殊代謝途徑或結構過程，間接地引起肝損傷。【病理改變】

    其病理分類見表1。

    (一)肝細胞變性、壞死           肝細胞損害是藥肝的主要表現。主要由毒性中間代謝産物引起。藥酶的化學反應激活了結構穩定的藥物，形成親電子的中間代謝産物，這些強大的烷基化、芳基化和酰基化物質與肝細胞内與生命有關的大分子(DNA、RNA)共介結合引起肝細胞壞死。另一途徑是由P450氧化反應産生的自由基，與細胞膜上的蛋白質或非飽和脂肪酸共價結合，産生脂質過氧化物引起細胞膜損傷，以上兩條途徑引起Ca2+自穩機制的破壞，膜泵衰竭，線粒體功能抑制，細胞骨架的破壞，最終導緻細胞死亡。壞死絕大部分發生在肝小葉第三區(Zone          3)，是由于該區的藥酶濃度最高需而肝窦内血氧含量最低。藥物如四氯化碳、年熱息痛、主要引起第三區(即小葉中心性)壞死，伴有散在的脂肪變性，但炎症反應少見。藥物如阿斯匹林、NSAIDs、噻嗪類利尿劑、煙酸、明、吉非貝齊(降血脂藥)、苯甲異惡唑青黴素、磺胺類、利福平、酮康唑、5-Fu、齊多夫定(抗病毒藥)、異煙肼、甲基多巴可引起與病毒性肝炎相似的彌漫性肝實質損傷，包括肝細胞由點狀壞死到門脈周圍或橋樣壞死或多小葉壞死，門脈及門脈周圍單個核細胞的浸潤，而抗癫痫藥丙戊酸和靜脈用四環素可引起廣泛的肝細胞内微脂肪沉積以及肝功能衰竭，與Reye綜合片及妊娠脂肪肝所見相同。

    (二)肝内淤膽           是肝細胞分泌膽汁功能受到藥物及其代謝産物的破壞，不能将膽汁排出細胞小(小葉内淤膽，intralobular          cholestasis)或由于刖小管内膽汁流速減慢以及免疫反應引起小葉間膽管進行性的破壞和減少，膽汁在肝内聚集(小葉間淤膽，intralobular          cholestasis)的結果。病理上可分爲三型。①毛膽管型(Canalicular)：又稱單純淤膽型。光鏡下肝小葉結構正常，僅小葉中央淤膽(肝細胞内膽色素沉着，毛細膽管膽栓)。小葉内淤膽的發生機理爲通過抑制Na+，K+-ATP酶活性引起膽鹽非依賴性膽汁流的持續性下降(雌激素類)，肝窦狀隙膜脂質流動性降低(S-腺甙甲硫氨酸)，細胞間質緊密連接處通透性增加，導緻膽汁水份外滲，膽汁變稠，肝細胞骨架受到破壞，毛膽管旁微絲的收縮功能衰竭等。引起這類變化的藥物主要是C-17烴基睾酮，還有n-19-去甲-17α-乙基睾丸酮、甲基睾丸酮、諾龍、甲地孕酮、羟甲雄烷吡唑、達那唑等、A通過抑制微泡轉運也引起此類淤膽，口服避孕藥由于激素含量的減少已很少引起淤明。②肝毛膽管型(Hepato-canalicular)：以淤膽爲主伴輕度肝細胞損害。光鏡下毛細膽管、肝細胞、枯氏細胞内膽汁淤膽，以小葉中央爲主，伴明顯的細胞反應(少量單個核細胞浸潤，以嗜酸性細胞浸潤爲主)，肝細胞有羽毛狀變性，氣球樣變，竈性壞死，輕度常有免疫性肝損傷，過敏反應與藥物毒性作用重疊，代表物爲氯丙嗪，氯丙嗪是陽離子去垢劑，加上腸杆循環，它及其代謝産物在膽汁中濃度較高，通過降低膜的流動性，抑制Na+-K+-ATP酶、降低膽流、藥物可插入細胞膜，改變細胞膜雙層膜脂結構，還可破壞細胞骨架引起毛膽管擴張和憩室形成。氯丙嗪的直接肝毒性，與其生成的自由基有在。引起膽淤的其他藥物有吩噻嗪類、三環類抗抑郁藥、紅毒素、卡馬西平、賽庚啶、碘丁脲(D860)、開博通、苯妥英鈉、SMZ-TMP、柳氮磺胺(SASP)、丙米嗪、苯丙咪唑、有機砷等，上述二型解剖上均屬于小葉内淤膽。③膽管型：又稱爲小葉間淤膽，膽管和毛細管内充滿高密度濃縮的膽栓(爲膽紅素與藥物代謝産物的複合物)而無周圍炎症表現。苯惡希芬屬這類藥，由于引起腎功能衰竭，已禁用。

    (三)混合型           病理以肝實質損害爲主伴輕度淤膽，還可瘵有肝外表現如發熱，皮疹、淋巴結腫大、心肌炎、間質性腎炎等。此類變化大多是機體對藥物過敏，由免疫機制引起，常見藥物爲苯妥英鈉、奎尼丁、别嘌呤醇、呋喃妥英，在過敏反應性肝損害中，藥物以半抗原複合物的形式獲得抗原性，緻敏T細胞，産生T殺傷細胞和抗體依賴性細胞介導的細胞毒(ADCC)作用，也可能是帶有親電子基工自由基的代謝産物與肝細胞的蛋白質結合，形成新抗原，誘導免疫反應。

    (四)慢性肝炎           引起慢性肝炎的藥物已證實有雙醋酚汀(出現肝損後繼續使用，可進展到肝硬化)、甲基多巴、呋喃坦啶、丹曲林(骨骼松弛藥)、異煙肼、丙硫氧嘧啶、磺胺、、組織學變化與自身免疫性慢性肝炎或慢性病毒性肝炎相同，包括門脈周圍單個核細胞浸潤，伴六脈周圍、橋樣及多小葉壞死。

    此外在病理上藥肝還包括下列少見的肝損害：①血管病變：肝窦擴張和肝性紫癜、肝靜脈和門靜脈阻塞(性激素)；②硬化性膽管炎(肝動脈内灌注細胞毒藥物如5-氟脫拉尿苷FUDR)；③誘發肝腫瘤(性激素、達那唑)。【臨床表現】

    藥肝的臨床表現之一，與損肝藥物的種類及引起肝病的機理不同有關。根據臨床特征可以分爲急性和慢性兩類。急性肝細胞損害中，急物性肝炎最爲多見，以肝細胞壞死爲主時，臨床表現酷似急性病毒性肝炎，常有發熱、乏力、納差、黃疸和血清轉氨酶升高(正常2～30倍)，ALP和白蛋白受影響較小，高膽紅素血症和凝血酶原時間處長與肝損嚴重度相關。病情較輕者，停藥後短期能恢複(數周至數月)，重者發生肝功能衰竭，出現進行性黃疸、出血傾向和肝性腦病，常發生死亡。

    以過敏反應爲主的急肝，常有發熱、皮疹、黃疸、淋巴結腫大，伴血清轉氨酶、膽紅素和ALP中度升高，藥物接觸史常較短(4周以内)。

    以膽汁淤積爲主的藥肝，其臨床與實驗室表現與肝内淤膽、肝外膽道梗阻、急性膽管炎相似，有發熱、黃疸、上腹痛、搔癢、右上腹壓痛及肝腫大伴血清轉氨酶較度升高、ALP明顯升高(2～10倍)，結合膽紅素明顯升高(34～500μmol/L)，膽鹽，脂蛋白X、GGT及膽固醇升高，而抗線粒體抗體陰性。一般于停藥後3月～3年恢複，少數出現膽管消失伴慢性進展性過程。偶而膽管損害爲不可逆，進展爲肝硬化。

    藥物引起的慢性肝炎與自身免疫慢性肝炎的臨床表現相似，可以輕到無症狀，而重到發生伴肝性腦病的肝功能衰竭。生化表現與慢性病毒性肝炎相同，有血清轉氨酶、G-GT的升高，進展型導緻肝硬化伴低蛋白血症及凝血功能障礙。【預後】

    絕大多數病人停藥後可恢複，發生臨床和組織學的改善，快的僅需幾周，慢的需幾年。少數發生嚴重和廣泛的肝損傷，引起暴發性肝功能衰竭或進展爲肝硬化，如不進行肝移植，将發生死亡。