藥物肝炎

     藥物性肝病（drug inｄuced liver disease）簡稱藥肝，是指由于藥物或／及其代謝産物引起的肝髒損害。可以發生在以往沒有肝病史的健康者或原來就有嚴重疾病的病人，在使用某種藥物後發生程度不同的肝髒損害，均稱藥肝。目前至少有６００多種藥物可引起藥肝，其表現與人類各種肝病的表現相同，可以表現爲肝細胞壞死、膽汁瘀積、細胞内微脂滴沉積或慢性肝炎、肝硬化等。本病發病率逐漸增高，占所有黃疸住院病人的２％，占暴發性肝功能衰竭中的１０％～２０％。慢性肝炎中的1／４到２／３屬藥肝，其中以老年人爲多見。

　　藥物性肝病的前驅症狀，常有發熱、惡寒、荨麻症樣或麻疹樣皮疹、瘙癢、關節痛或淋巴結腫痛。
　　嚴重者類似急性或亞急性肝壞死，發生出血傾向，腹水形成，肝昏迷以至死亡。
　　它的肝外表現，可有溶血性貧血，骨髓損傷、腎損傷，胃腸道潰瘍、胰腺炎等以及嗜酸細胞增多、淋巴細胞增多。藥物性肝病病理表現多種多樣，肝内所有細胞均會受到藥物的影響；而所有類型的肝損傷均可由藥物引起。

　　出現藥物性肝損傷的危險性受到許多獲得和遺傳性因素影響，在診斷時應予以考慮。獲得性因素包括年齡、性别、營養狀态（肥胖促進引起的肝毒性）、懷孕（大多數四環素誘導的嚴重肝炎出現在靜脈使用四環素的孕婦）、慢性酒精濫用、藥物相互作用、肝外疾病。遺傳性因素包括細胞色素P450酶的缺陷乙酰化作用和磺化氧化作用異常、谷胱甘肽合成酶缺陷、谷胱甘肽S－轉移酶缺陷、免疫系統遺傳變異等。此外已有或共存的肝病也可影響損傷的模型。

　　藥物性肝病的診斷

　　主要依據發病的時間過程特點和臨床診斷标準并排除其它因素。其時間特點包括以下幾個方面：
　　(1)可疑藥物的給藥到發病多數在1周到3個月。但既往已對該種藥物有暴露史或緻敏的患者可能在較短的時間内發病（1～2天）。一年以前服用的藥物基本排除是急性肝炎的誘因。
　　(2)藥物治療停止後肝髒異常消失，常常數周内可完全恢複。如果停藥後臨床表現在幾天内消失而轉氨酶在一周内下降超過50%以上，則對診斷非常有意義。
　　(3)偶然再次給予損傷藥物引起肝髒異常的複發。但不可故意重新給予可疑損傷藥物，非常危險，特别是免疫緻敏性肝炎，重新給一片藥物有時會引起暴發性肝炎。

　　此外還需要排除其它能夠解釋肝損傷的病因。急性肝炎患者要詢問有無肝膽疾病史、酒精濫用史和流行病學上與病毒感染相符合的情況(吸毒、輸血、最近外科手術、流行病地區旅行）。對主要的肝炎病毒應進行血清學分析（A，B，C，D，E、某些情況下巨細胞病毒、EB病毒和疱疹病毒）。需排除與心功能不全有關的潛在的肝缺血，特别是在老年患者。需通過超聲或其它适當的檢查手段排除膽道阻塞。還應排除自身免疫性肝炎或膽管炎、一些酷似急性肝炎過程的細菌感染（如彎曲菌屬、沙門菌屬、李斯特菌屬)，年輕患者應排除Wilson s病。

　　支持藥物性肝病的診斷依據有：年齡大于50歲；服用許多藥物；服用已知有肝毒性的藥物；出現特殊的血清自身抗體如抗M6，抗LKM2，抗CYP1A2，抗CYP2E1，血液藥物分析陽性；肝活檢有藥物沉積及小囊泡性脂肪肝、嗜伊紅細胞浸潤、小葉中央壞死等肝損傷證據。對于藥物過敏反應所緻的肝病則具以下特點：(1)服藥開始後5～90d及離最後一次用藥15d之内出現肝功能障礙。(2)首發症狀主要爲發熱、皮疹、皮膚搔癢和黃疸等。(3)發病初期外周血嗜酸性細胞上升（達6%以上）或白細胞增加。(4)藥物敏感試驗爲陽性，血清中有自身抗體。多數情況下診斷藥物性肝病不需要肝活檢，然而在需要排除其它肝損傷病因和定義至今未知肝毒物的損傷等情況下可進行肝活檢檢查。
　　藥物性肝病的診斷難點在于某些臨床表現不典型的病例，如藥物用于治療的疾病本身會導緻肝髒異常；以及藥物處方難以分析的病例。因此診斷藥物性肝病需仔細了解用藥史，以往有無藥物過敏史或過敏性疾病史，除用藥史外，發現任何有關的過敏反應如皮疹和嗜酸性細胞增多對診斷藥物性肝病是十分重要的。

　　藥物性肝病的治療

　　最重要的是停用和防止重新給予引起肝損傷的藥物、屬于同一生化家族的藥物，避免同時使用多種藥物，特别是應謹慎使用那些因對藥物代謝酶有誘導或抑制作用而具有相互作用的藥物，如CYP450抑制劑西咪替丁、酮康唑和誘導劑利福平、巴比妥酸鹽、苯妥英、地塞米松、奧美拉唑等。對營養不良和對藥物解毒能力下降的患者和嗜酒的患者應控制給藥。
　　治療藥物性肝病的藥物有抗氧化劑、保護性物質的前體（如谷胱甘肽）、阻止損傷發生過程的幹預劑或膜損傷的修複劑。N-乙酰半胱氨酸對撲熱息痛過量的患者有特殊療效，可解毒已形成的反應性代謝物，10小時内給藥可獲最大的保護性效果。重症患者導緻肝功能衰竭、重度膽汁淤積和慢性肝損傷進展到肝硬化時，可考慮人工肝支持和作肝移植。