系統性紅斑狼瘡的靶向治療

　　系統性紅斑狼瘡(SystemiC lupus Crythematosus，SLE)是自身免疫介導的， 以免疫性炎症爲突出表現的彌漫性結締組織病。血清中出現以抗核抗體爲代表的多種自身抗體和多系統累及是SLE的兩個主要臨床特征。幾乎各種自身免疫性疾病的臨床表現均有可能發生在SLE，被稱之爲自身免疫病的原型。SLE目前還沒有根治的辦法，治療多爲糖皮質激素爲首的藥物治療，具有較多的毒副作用。近年來，随着對SLE發病機理的認識，出現了一些生物靶向治療的藥物，并逐漸應用在臨床，代表了自身免疫病的治療潮流。
靶向B細胞治療
　　1．抗CD20單抗阻斷B細胞信号通路CD20是33到37-kDa非糖基化的四次跨膜磷酸化蛋白，其天然配體和生理功能不明，CD20的表達限制在B細胞，轉化成爲漿細胞後消失。抗CD20單抗(rituXimab，利妥昔單抗)是一種人鼠嵌合抗體，可以通過以下幾種機制清除B細胞，1)抗體依賴的細胞介導的細胞毒作用(ADCC)；
　　2)補體介導的細胞毒；3)抑制B細胞增殖和誘導B細胞凋亡。臨床研究表明，利妥昔單抗對難治性SLE如中樞神經系統、腎髒、血液系統受累及血管炎有效；Albert等在2003年，應用利妥昔單抗治療9例至少對一種免疫抑制劑耐藥的活動性SLE患者，其中6例臨床症狀有改善，3例達到持續臨床緩解，2例發生HACA。Looney等在2004年采用利妥昔單抗治療工9例難治性SLE患者，其中工6例完成全部治療，10例疾病活動度明顯改善，1例Ⅳ型狼瘡腎炎患者經工年治療後尿蛋白完全消失，二次腎活檢提示腎髒病理明顯改善，并且抗磷脂抗體滴度也有所下降。
　　2.抗BlyS抗體抑制B細胞存活B淋巴細胞刺激物(B lymphocyte Stimulator，BlyS)，還包括BAFF、FALL-1，THANK，TNFSF13B和zTNF4，是一個285氨基酸的腫瘤壞死因子(TNF)家族，表達在B細胞上。SLE病人中，有50%，病人高表達BlyS，在基因敲除的狼瘡鼠中出現了病情的好轉，過表達顯著增加狼瘡樣表現。其人源化單克隆抗BLyS(B淋巴細胞刺激劑)抗體可以抑制B細胞存活， I期臨床試驗已完成，Ⅱ期臨床随機對照試驗已完成入組，正在進行中，其臨床和血清學的效果尚待驗證。此外，BAFFR-Ig已經進入臨床試驗階段，TACI-Ig正在進行I期臨床試驗。
　　3．抗CD22抗體誘導B細胞凋亡CD22是B細胞表面的抑制性受體，而抗CD22抗體(epratuzumab)則不但可以抑制B細胞的功能，而且可以誘導B細胞凋亡。在一個開放的研究中，14例狼瘡患者使用了抗CD22抗體治療，療效與B細胞清除有關，且耐受性好。
　　4．B細胞耐受原使B細胞失能B細胞耐受原(LJP-394)爲人工合成分子，可交聯B細胞表面的抗dsDNA抗體，誘導免疫耐受。延遲腎炎的發作，降低dsDNA抗體的滴度，且無明顯副作用