我國孕婦弓形蟲感染緻胎嬰先天畸形、缺陷的研究進展

    弓形蟲病（Toxoplasmosis）是由弓形蟲（Toxoplasma  gondii）引起的一種可緻畸形的疾病。因其滋養體如弓形而名，它屬原蟲中的球蟲，故也叫弓形蟲。雖然1908年科學家就發現了弓形蟲，但它作爲醫學上的一個獨立疾病的曆史隻有50多年。現已明确它不僅是内、外、婦産、兒、眼、神經等科的先天、後天弓形蟲病的唯一病原體，也是造成艾滋病死亡的一個重要并發病。人類免疫缺陷病毒（HIV）患者約有20％～80％合并弓形蟲感染①，更重要的是它也是影響人類先天畸形、缺陷、智力低下、死胎、早産的重要病原體之一②③。我國1957年于恩庶首次分離出動物弓形蟲，1964年謝天華報告第1例弓形蟲病③，1979年及1987年崔君兆進行了人畜弓形蟲病流行病學調查④②，1987年徐曉雲首次報告并分析弓形蟲感染孕婦與先天畸形兒的關系⑤。弓形蟲病的研究在我國先在獸醫學界開始，後在醫學界開展，逐漸得到注目，并在弓形蟲感染、流行病學、實驗診斷研究方面取得較大進展。但在弓形蟲緻畸方面的研究尚屬起步階段，自1987年以來國内學者從流行病學、臨床及病原等方陸續進行了一些工作。研究方法     直接取孕婦及嬰兒血清用間接血凝（IHA），酶聯免疫吸附試驗（ELISA），間接免疫熒光技術（IFA）等檢測弓形蟲IgG或IgM抗體，并進行病例對照研究或回歸分析等。臨床根據患兒表現，按照先天缺陷診斷标準進行診斷。從标本中分離弓形蟲，切片鏡檢滋養體，DNA雜交或體外基因擴增（PCR）技術證實特異DNA等病原學方法。

    1.流行病學研究  根據1987～1993年徐曉雲、趙樹馨、趙仲堂、李曉文對3859例孕婦調查，感染組孕婦畸形兒發生率爲4.04％（17／420），高于未感染組孕婦發生率0.9％（42／4639）的4.48倍。詳見表1.中國人畜弓形蟲病調查研究協作組1988年在我國廣西、安徽、四川、浙江、福建、河南、雲南、黑龍江對1141例孕婦血清，用IHA及玻片免酶法檢查，正常兒産婦與畸形兒産婦的弓形蟲抗體陽性率分别爲6.66％與29.97％，後者比前者高4.5倍。發現與先天弓形蟲感染有關的畸形兒6例。受檢者中的發現率爲0.52％；在弓形蟲抗體陽性孕婦中的發現率爲2.6％⑨。1991年趙仲堂用ELISA檢測山東孕婦2821名的弓形蟲抗體，發現lgM或≥IgG1∶1024的陽性率爲3.86％；死胎率5.5％（6/109）；而未感染孕婦的死胎率爲0.66％（17/2577）；OR爲8.68⑦。他們對感染孕婦113例随訪，胎嬰先天弓形蟲感染率爲27.37％（26/95），其中畸形兒3例，死胎2例。推算在人群孕婦中的先天弓形蟲感染率爲0.86％。表現有先天弓形蟲病的占0.17％⑩。作者經用Logistic回歸分析、病例對照研究發現孕婦頭3個月内發燒，及患兒弓形蟲感染的OR分别爲3.6及2.46⑾。1990年郭湘等等對南甯地區1940名新生兒血清用IHA檢測，弓形蟲感染率爲3.3％；在64例陽性兒中發現先天畸形出生缺陷兒7例，畸形兒發生率爲10.94％，其母41例。血清學也呈陽性。而在抗體陰性新生兒中的畸形兒發生率爲0.42％（8/1867），前者比後者高26倍⑿.1991年邬質斌用IHA查南甯地區小頭症兒弓形蟲抗體陽性率爲41.1％（7/17），比當地正常兒童陽性率2%（3/150）高20.5倍⒀。1991年丁貞英等報告；用IHA及ELISA檢查畸形兒血清弓形蟲抗體陽性率爲39.13％（9/23），其母陽性率爲47.4％。并從1例腦癱兒血分離出弓形蟲⒁。1991年劉蘭青等，用IHA檢測沈陽地區小頭畸形兒弓形蟲抗體陽性率18％（9／50），其中有2例同時感染CMV，而對照組陽性率爲1.9％（1／51），前者比後者高9倍⒂。1988年遊傳新等用IHA檢測洛陽婦女，有死胎、死産、早産及畸形兒産科史者的弓形蟲抗體陽性率爲17.9％（7/79），無上述産科史者陽性率爲6.5%（37/571），差異顯著⒃。趙樹馨報告北京地區弓形蟲抗體lgG陰性母親畸形兒發生率爲3.7％（5/135）。IgG陽性母親畸形兒發生率爲10.34％（3/29）⑥。李曉文報告長春地區用ELISA檢查790份産婦血清，既往感染率5.44％（43/790），新近感染率6.84％（54/790），母嬰垂直傳播率16/67%（9/54），先天弓形蟲感染率1.15％（9/783），畸形兒弓形蟲抗體lgM陽性率12.5％（1/8），比正常兒陽性率1.09％（8/733）高10倍以上⒄。

    2.病原學研究  1991年盧慎報告在9例先天畸形及缺陷兒病理切片标本上發現弓形蟲滋養體。用IHA及IFA檢測其母血清有5例抗體陽性(21)。1991年金武官、楊惠珍等用DNA雜交技術檢測上海10例畸形兒标本陽性率70％（5/7）；動物接種分離弓形蟲陽性率80％（8/10）；10例畸形兒母血清抗體陽性率90％（9/10）；而當地正常孕婦弓形蟲抗體陽性率爲爲5.3％(22)，1991年劉琦等報告南京1例唇腭裂，左手六指畸形及上消化道閉鎖，多發性畸形兒。心、肌、肺、胰腺組織切片均發現弓形蟲。其母妊娠40天時曾食未熟羊肉，孕2月曾發熱40℃，經ELISA查血清弓形蟲抗體陽性(23)1992年石群立用PCR技術從南京30例畸形兒屍腦組織查出13份弓形蟲陽性，陽性率43.3％，對照組均爲陰性(24)。

    3.臨床研究  1987～1993年在我國報告的弓形蟲性先天畸形病例有：無腦兒、腦積水、腦膜膨出、囊性及隐性脊柱裂、脊膜膨出、顱骨裂、顱骨缺損、小眼裂、小眼、單眼、腭裂、龈裂、懸雍垂缺如、唇裂、鼻正中裂、耳殼無輪、漏鬥胸、短手臂、六指、六趾、肢體内外翻、食道閉鎖、閉鎖、食道氣管瘘、直腸陰道瘘、臍疝、多囊腎、腎上腺缺如、内髒外翻、短、殘角子宮畸形、雙陰道、雙子宮、陰陽人、聯體畸胎等。

    讨論和分析

    1.人群和孕婦感染率  弓形蟲可寄生在至少140多種哺乳動物的有核細胞中。弓形蟲病是一個分布在世界各地的共患性球蟲病。貓是它的終宿主。弓形蟲在其體内既可形成速殖體或緩殖體，也可形成卵囊從腸道排出，污染環境，傳染人畜。一般家畜家禽如豬、牛、羊、雞、鴨等肉蛋如煮不熟也可感染人類。世界各國人群弓形蟲感染率不等，從0.6％到94％，許多國家感染率在25％～50％左右。在西方國家中以法國感染率最高，達80％。孕婦感染率在50％～72％之間，孕婦血清抗體在妊娠期間内由陰性轉爲陽性的陽轉率爲0.4％～1.6％，這是1990年調查的報告。我國各地人群弓形蟲感染率不同，不同作者在不同地方采用不同方法調查的感染率人0.30％到47.3％不等。中國人畜弓形蟲病調查研究協作組采用分散選點，整群抽樣及統一的IHA方法在我國廣西、廣東、湖南、湖北、北京、内蒙、天津、雲南、四川、新疆、西藏、上海、江蘇、浙江、安徽、福建、山東、遼甯、黑龍江19個省、市、自治區檢測81968份血清标本，發現弓形蟲感染者4237人，感染率從0.33％到11.79％不等，平均感染率爲5.17％。對其中資料完整的16個省、市、自治區統計，平均感染陽性率爲5.84％。中國人口标準化陽性率6.02％，國際人口标準化陽性率5.52％，**無顯著差異。1歲内及10～19歲組高于其他年齡組，農村高于城市，山區高于平原，獸醫、屠宰工高于其他行業人員（28）。這是迄今爲止我國規模最大的一次弓形蟲感染的流行病調查，材料方法統一，數據可靠，具有較大代表性。據此數據推算我國至少有5138萬人感染弓形蟲，我國孕婦的弓形蟲感染率并不高于上述人群感染率。爲什麽中國人群弓形蟲感染率低于許多西方國家？其影響因素有哪些？這些問題尚不清楚，需要進一步研究。1988崔君兆等采用催化模型研究廣西地區易感人群達85％～95％，每1000人每年将有50～130人感染弓形蟲，這個特點與孕婦緻畸問題具有密切關系。因爲畸形兒往往發生于易感婦女妊娠早期胎兒形成階段，這個階段孕婦感染上弓形蟲，或弓形蟲感染活動化，出現弓形蟲血症時容易發生垂直感染。

    2.我國弓形蟲病  到目前爲止，在我國文獻報告的弓形蟲病尚很少，不超過150例。而實際存在的、潛在的、分散在各地臨床内、外、兒、眼、産、神經等科未能被發現的弓形蟲病病例數估計至少有39萬（29）。這很可能與知識未普及，臨床醫師不認識或不熟悉此病以及實驗室診斷技術未推廣等因素有關。

    3.弓形蟲畸形  從上述我國學者近年來在不同地方采用流行病學、病原學及臨床研究方法所得資料充分證實，在我國确實存在弓形蟲感染孕婦分娩出先天弓形蟲畸形兒、先天弓形蟲性缺陷兒及先天弓形蟲性智力低下兒。孕婦感染弓形蟲是出現畸形、缺陷兒的一個重要危險因子。感染孕婦比未感染孕婦出現畸形兒的機率高4.48（3.11～10.00）倍。相對危險度（OR）爲2.46，死胎OR爲8.68，畸形兒在弓形蟲抗體IgG陽性母親的發生率爲3.7％，畸形兒在IgM抗體陽性母親的發生率爲10.34％。一般來說，在弓形蟲感染的孕婦中并不是都可出現胎兒感染或畸形兒的。據趙仲堂調查，在無任何臨床症狀的新近感染或活動性感染弓形蟲的孕婦的胎嬰先天弓形蟲感染率27.37％。李曉文報告母嬰垂直傳播率爲16.67％，我國智力低下兒的弓形蟲感染率28％，畸形兒的弓形蟲抗體IgM陽性率12.25％，顯著高于正常兒。根據這些數據筆者推測我國大約每年出生4.5萬名弓形蟲性畸形、缺陷兒。

    4.弓形蟲在緻畸微生物病因中的地位問題  人類先天畸形和缺陷出現的形成因素主要有遺傳因素，藥物化學因素，輻射因素，分娩損傷，宮内窒息，早破水以及微生物因素。而微生物感染因素現代認爲主要是弓形蟲（Toxoplasma），風疹病毒（Rubella  ViruS）巨細胞病毒（Cytomegalo  ViruS）及單純疱疹病毒（Herpes  Stmplex  Virus），簡稱爲TORH或TORCH複合體（32）。以上諸因素對我國畸形、缺陷兒形成中的作用和比重尚不清楚。在TORCH中弓形蟲和另3種病毒在緻畸中的地位比重及作用問題也不清楚。這些問題都需要進行研究，以期對提高人口先天素質作出貢獻。我國絕大多數少女均感染過風疹病毒，具有一定免疫力。不像某些國家或島嶼，易感少女那麽多。CMV在我國可能也是一個重要緻畸微生物，而且也發現與弓形蟲混合感染的小頭畸形兒。不過CMV在我國人群的感染率也極高，相反弓形蟲在我國孕婦中感染率不太高。但易感者多，免疫者少，妊娠婦女感染弓形蟲是一個更爲重要的緻畸微生物。因此筆者認爲弓形蟲可能是我國微生物緻畸因素的頭号因子，居于首位，應當引起重視。

    弓形蟲緻畸的防治問題  前述幾種病毒至今尚無特效藥物治療，隻有風疹可用疫苗預防。而弓形蟲則與這3種病毒不同，有特效藥物可用于防治。一些先進國家都把孕婦的弓形蟲檢驗列爲與梅毒、艾滋病等同樣重要地位，已成爲常規妊娠檢測項目之一。在法國是強制性的。育齡婦女也都知道弓形蟲病知識，對孕婦受感染采用螺旋黴素預防治療是可以預防弓形蟲損害胎兒的（33）。磺胺嘧啶和乙胺嘧啶也是治療弓形蟲病的特效藥物，但乙胺嘧啶不宜用于3個月内早期孕婦。此外氯林可黴素也可用于治療本病，孕期至少應檢測3次，也可采取手術終止妊娠。對孕婦、育齡期婦女進行預防弓形蟲病及弓形蟲畸形兒的衛生教育，不養貓，不吃未煮熟的肉類、蛋類等衛生措施亦很重要。