緻癌物

緻癌物嚴格地說隻是緻癌的外部因素。這些外因大緻可以分爲化學緻癌物、物理緻癌物、生物緻癌物和食物緻癌物。
化學緻癌物包括天然的和人工合成的
　物理緻癌物或緻癌方式有慢性機械刺激、電磁場、X線、放射線、放射性物質、紫外線、燒傷等，都和癌症的發生有一定的關系。
生物緻癌物包括病毒、細菌、寄生蟲等。
化學、物理和生物緻癌物主要地是通過食物和空氣進入人體的，再加上有些食物本身也具有緻癌作用，也就有了食物緻癌物的分類。主要有三類，一是黴變食物，二是食物添加劑，三是某些刺激性和特殊食物。
能在人類或哺乳動物的機體誘發癌症的物質。确定一種物質是否具有緻癌作用，主要通過動物實驗和人群流行病學調查。緻癌物根據性質可分爲化學性緻癌物[如苯并(a)芘、2－萘胺等]、物理性緻癌物（如X射線、放射性核素氡等）和生物性緻癌物(如某些緻癌病毒)。據估計，人類的腫瘤80～85％與化學緻癌物有關。

　　化學緻癌物按照作用機理可分爲能引起正常細胞發生癌變的引發劑（或稱始發劑）和可使已經癌變細胞不斷增殖而形成可見瘤塊的促長劑。有些化學物質同時具有引發作用和促長作用，稱爲完全緻癌物，緻癌作用較強的化學物質大多是完全緻癌物。僅具有引發作用而不具有促長作用的引發劑稱爲不完全緻癌物。較爲常見而重要的促長劑有巴豆油中的巴豆醇二酯、苯酚、膽汁酸、某些色氨酸代謝物以及糖精等。

　　有些化學物質既非引發劑，也非促長劑，本身并不緻癌，但能增強引發劑和促長劑的作用，即能加速緻癌作用的過程，此種物質稱爲助緻癌物。比較常見的助緻癌物有二氧化硫、乙醇、兒茶酚、芘和十二烷等。具有促長作用的巴豆醇二酯同時也是一種助緻癌物。助緻癌物與促長劑不同。促長劑隻能促進已發生癌變細胞的增殖，對引發劑并無影響；而助緻癌物對與其同時接觸機體引發劑和促長劑都具有增強促進作用。嚴格說來，助緻癌物并非緻癌物，但緻癌物往往是在助緻癌物協同作用下誘發腫瘤。在鑒定化學物質的緻癌作用和評定它們對機體的危害時，應充分考慮各種助緻癌物的作用。

　　有些化學緻癌物直接有緻癌作用，在機體内不經過生物轉化即可緻癌，稱爲直接緻癌物。有些化學緻癌物本身并不直接緻癌，在體内經過生物轉化，所形成的衍生物具有緻癌作用的，稱爲間接緻癌物，其轉化過程稱爲緻癌物的代謝活化。已知化學緻癌物大多是間接緻癌物。

　　直接緻癌物和間接緻癌物形成的具有緻癌作用的衍生物統稱爲終緻癌物。必須經過代謝活化才具有緻癌作用的間接緻癌物則稱爲前緻癌物。前緻癌物代謝活化所形成的一系列中間代謝物中，有的已具有一定的緻癌作用，但還不是終緻癌物，此種物質則稱爲近緻癌物或半緻癌物。

　　緻癌物按照對人類和哺乳動物緻癌作用的不同，可分爲确證緻癌物、懷疑緻癌物和潛在緻癌物。确證緻癌物通過動物實驗和人群流行病學調查都已确認具有緻癌作用。懷疑緻癌物在動物，而且在多種動物，特别是在與人類血緣較近的靈長類動物機體上呈現緻癌作用，但在人類僅有個别緻癌臨床報告，在人群流行病學調查中尚未能證實。潛在緻癌物對動物緻癌，但無任何資料表明對人類具緻癌作用，隻是對人類有緻癌可能性。

　　世界衛生組織所屬國際癌症研究機構(IARC)自1971年開始，将各國有關化學緻癌物資料彙編成書，到1980年已出版25卷。書中報告有 140餘種化學物質經鑒定對動物有緻癌作用。經流行病學調查确認，其中僅有21種[如苯并(a)芘和某些亞硝基化合物等]對人緻癌,另有18種被懷疑對人有緻癌作用。

國際癌症研究所(IARC)對已進行緻癌研究的化學物分爲四類：1類，對人緻癌性證據充分；2類，A組對人緻癌性證據有限，但對動物緻癌性證據充分，B組人緻癌性證據有限，對動物緻癌性證據也不充分；3類，現有證據未能對人類緻癌性進行分級評價；4類，對人可能是非緻癌物。
    自1981年起， Weisburger和Williams等主要按照緻癌物的作用特點提出緻癌物的分類表，以後又多次修改該表。現在認爲緻癌物可分爲三大類 。

遺傳毒性緻癌物
大部分“經典”的有機緻癌物基本上屬于這一大類。
    (1)直接緻癌物 其化學結構的固有特性是不需要代謝活化即具有親電子活性，能與親核分子(包括DNA)共價結合形成加合物(adduct)。這類物質絕大多數是合成的有機物，包括有：内酯類（如β-丙烯内酯，丙烷磺内酯和a,β-不飽和六環丙酯類）；烯化環氧化物（如1,2,3,4-丁二烯環氧化物）；亞膠類；硫酸類酯；氣和氮芥等；活性鹵代烴類（如雙氯甲醚、苄基氯、甲基碘和二甲氨基甲酰氯），其中雙氯甲醇的高級鹵代烴同系物随着烷基的碳原子增多，緻癌活性下降。除前述烷化劑外，一些鉑的配位絡合物(如二氯二氨基鉑,二氯(吡咯烷)鉑，以及二氧-1、2-二氨基環己烷鉑)也有直接緻癌活性，通常其順式異構體的活性較反式異構體高。
     (2)間接緻癌物 這類緻癌物往往不能在接觸的局部緻癌，而在其發生代謝活化的組織中緻癌。前緻癌物可分爲天然和人工合成兩大類。人工合成的包括有：多環或雜環芳烴［如苯并(a)芘、苯并(a)蒽、3-甲基膽蒽、7,12-H并(a)蒽、二苯并(a,h)蒽等］；單環芳香胺（如鄰胺、鄰茴香胺）；雙環或多環芳香胺（如2-萘胺、聯等）；喹啉（如苯并（g）喹啉等）；硝基呋喃；偶氮化合物(如二甲氨基偶氮苯等)；鏈狀或環狀亞硝胺類幾乎都緻癌。但随着烷基的不同,作用的靶器官也不同；烷基肼中二甲肼可緻癌，肼本身有弱緻癌力；甲醛和乙醛；氨基甲酸酯類中的乙酸、丙酯和丁酯均緻癌，其中，以氨基甲酸乙酯(烏拉坦，亦稱脲烷)緻癌能力最強，鹵代烴中的氯乙烯的緻肝癌作用在近年受到廣泛注意。其特點是誘發肝血管肉瘤。
    天然物質及其加工産物在國際抗癌聯盟(IARC)1978年公布的34種人類緻癌物中占5種，取黃曲黴毒素、A、煙草和煙氣、槟榔及酒精性飲料。
    黃曲黴毒素B1已是最強烈的緻癌物之一，黃曲黴毒素G1的緻癌能力低得多。黃曲黴毒素B2和G2本身不緻癌，但認爲B2可在體内經生物轉化小部分成爲B1，故也有一定緻癌能力。黃曲黴毒素B1對人和各種實驗動物除小鼠外都能誘發肝癌，在特殊條件下仍可誘發腎癌和結腸癌。小鼠不易感可能是 GSH轉移酶的活力水平較高，能有效地解毒。
    一些毒菌的産物，如A、阿黴素、道諾黴素、更生黴素也是前緻癌物。這些物質常作爲藥物使用。煙草即使未經燃燒和熱解也會含有亞硝基去甲菸堿等緻癌物。煙草的煙氣中更含有多種緻癌物，如多環芳烴、雜環化合物、酚類衍生物等緻癌物。煙草的煙氣中還含有大量促癌物，這就是提倡戒煙的原因之一。嚼食煙葉和使用鼻煙時所含的亞硝胺能誘發口腔癌和上呼吸道癌。槟榔中的槟榔堿可形成亞硝胺，口嚼槟榔使口腔癌和上消化道發癌率和死亡率增高。
   （3）無機緻癌物 钴、鐳、氡可能由于其放射性而緻癌。鎳、鉻、鉛、铍及其某些鹽類均可在一定條件下緻癌，其中鎳和钛的緻癌性最強。

非遺傳毒性緻癌物
指根據目前的試驗證明不能與DNA發生反應的緻癌物。
   （1）促癌劑 雖然促癌劑單獨不緻癌，卻可促進亞緻癌劑量的緻癌物與機體接觸啓動後緻癌，所以認爲促癌作用是緻癌作用的必要條件。
    TPA是二階段小鼠皮膚癌誘發試驗中的典型促癌劑，在體外多種細胞系統中有促癌作用。對大鼠或小鼠的肝癌發生有促癌作用。色氨酸及其代謝産物和糖精對膀胱癌也有促癌作用。近年來廣泛使用丁基羟(butylated hydroxy-toluene, BHT)作爲誘發小鼠肺腫瘤的促癌劑，對肝細胞腺瘤和膀胱癌也有促癌作用。DDT、多鹵聯苯、氯丹、TCDD是肝癌促進劑。
    值得注意地是, 可能是由于對代謝酶的誘導作用，解毒過程特别是結合反應增強，有些促癌劑當與啓動劑同時攝入時, 則可能減少腫瘤發生，如、DDT和BHT等。但發現它們起助癌劑的作用。
   （2）細胞毒物 最老的理論認爲慢性刺激可以緻癌，目前認爲導緻細胞死亡的物質可引起代償性增生，以緻發生腫瘤。其确切機理尚不清楚，但可能涉及機體對環境有害因素緻癌作用的易感性增高。一些氯代烴類促癌劑作用機理可能與細胞毒性作用有關。
    氮川三乙酸（nitrilotriacetic acid, NTA）可緻大鼠和小鼠腎癌和膀胱癌，初步發現其作用機理是将血液中的鋅帶入腎小管超濾液，并被腎小管上皮重吸收。由于鋅對這些細胞具有毒性，可造成損傷并導緻細胞死亡，結果是引起增生和腎腫瘤形成。 在尿液中NTA還與鈣絡合，使鈣由腎盂和膀胱的移行上皮滲出，以緻刺激細胞增殖，并形成腫瘤。
   （3）激素 40年前就發現雌性激素可引起動物腫瘤。以後發現多數幹擾内分泌器官功能的物質可使這些器官的腫瘤增多。雌激素的緻癌機理尚不清楚，但很可能與促癌作用有關；一般認爲需要長期在體内維持高水平激素才能在内分泌敏感器官中誘發腫瘤。
    孕婦使用人工合成的雌激素（已烯雌酚，DES）保胎時，可能使青春期女子發生陰道透明細胞癌。其機理相當複雜。
   （4）免疫抑制劑 免疫抑制過程從多方面影響腫瘤形成。硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤等免疫抑制劑或免疫血清均能使動物和人發生白血病或淋巴瘤，但很少發生實體腫瘤。A是近年器官移植中使用的免疫抑制劑，曾認爲不緻癌。但現已查明，使用過該藥患者的淋巴瘤的發生率增高。
   （5）固态物質 齧齒動物皮下包埋塑料後，經過較長的潛伏期，可導緻肉瘤形成。其化學成分并不重要，隻要是薄片，即使是金屬也和各種塑料同樣可導緻腫瘤形成。關鍵是大小和形狀，而且光滑者比粗糙者更有效，有孔的比無孔的效果差。其作用機理可能是固态物質可對上皮成纖維細胞增殖提供基底。石棉和其他礦物粉塵，如礦或赤鐵礦粉塵，可增強吸煙緻肺癌的作用。
   （6）過氧化物酶體增生劑 具有使齧齒動物肝髒中的過氧化物酶體增生的各種物質都可誘發肝腫瘤。已發現的過氧化物酶體增生劑有, 降血脂藥物明(對氯苯氧異丁酸乙酯 Clofribate)、降脂異丙酯(fenofibrate)、 gemfibrate、哌磺氯苯酸(tibric acid)、增塑劑二-(2-乙基己基)苯二甲酸酯和有機溶劑1,l,2-三氯乙烯。明和二(2-乙基巴基)苯二甲酸酯對肝腫瘤有促進作用，但不能以促癌作用來概括這類物質的緻癌機理。目前認爲，肝過氧化物酶體及H202增多，可導緻活性氧增多，發生信号轉導作用，造成 DNA損傷并啓動緻癌過程。

暫未确定遺傳毒性的緻癌物
前已述及某些鹵代烴類爲遺傳毒性緻癌劑，另一些爲促癌劑。還有一些則緻癌方式尚未完全闡明，例如四氯化碳、、某些多氯烷烴和烯烴等。這些物質在緻突變試驗中爲陰性或可疑，體内和體外研究又未顯示出能轉化爲活性親電子性代謝産物。硫脲、硫乙酰胺、硫脲嘧啶和相似的硫酰胺類都有緻癌性。靶器官是甲狀腺，有時可爲肝髒。噻吡二胺(methapyrine)這種抗組織胺藥物曾在美國廣泛用作，後來發現能誘發大鼠肝癌。
    此外，有些學者和研究機構還将緻癌物分爲确認緻癌物(proved carcinogen)、可疑緻癌物(suspected carcinogen)、潛在緻癌物(potential carcinogen)。此外還有按化學結構分類，如烷化類、多環芳烴類、亞硝胺類、植物毒素類和金屬類等。