适量補充鈣和維生素D是防治骨質疏松的基礎措施

　　衆所周知,鈣是人體内最豐富的礦物質,且99%的鈣儲存在骨骼和牙齒中,從而造就了這兩部分全身最堅硬的組織。嚴重缺鈣所緻的動物與人類骨質疏松模型已是不可質疑的科學事實。臨床研究的荟萃分析報告,補充鈣劑和維生素D能使椎骨骨折的發生危險降低37%。因此,保證适量的鈣和維生素D攝入無疑是維持骨骼健康的基礎。時至今日,世界各國的衛生機構和學術組織都将适當補充鈣劑作爲防治骨質疏松的基礎措施。

　　2006年2月16日出版的《新英格蘭醫學雜志(NEJM)》刊登了美國Jackson等的 “補充鈣和維生素D與骨折危險”一文。該研究爲美國婦女健康倡議項目(Women’s Health Initiative, WHI)的一部分,以下将Jackson的文章簡稱爲WHI研究。該文報告的研究結果是:健康的絕經後婦女補充鈣和維生素D,可使髋部骨密度少量增加(有統計學顯著意義),但未能顯著減少髋部骨折的發生。結果并非出乎意料,卻引發了不少誤解。加之有些媒體片面報道,在民衆中造成了不小困惑。難道補鈣真的沒用了嗎?以前補的鈣都白費了嗎?防治骨質疏松是否還應當補鈣嗎?解除疑問、排除困惑的最有力武器是科學事實與循證醫學。本着尊重科學、尊重事實的原則,筆者仔細閱讀了Jackson等的全文,對這項研究設計和實施(研究對象,入選标準,給藥合理性,研究結果和統計學方法)進行了評價與分析,并結合我國人群的實際情況及國際權威學術機構的共識意見,闡明有關補鈣和骨健康的觀點。

    “補充鈣和維生素D與骨折危險”研究簡介

　　本項研究作爲美國WHI研究的一部分,觀察絕經後婦女補充鈣和維生素D對骨密度和髋骨骨折發生風險的影響。1995-2000年期間,研究入選了36282例50歲到79歲絕經後婦女。 研究對象來自WHI研究中的“膳食改善研究(DMT)”和/或“激素治療研究(HTT) ”2個分支 。研究對象被随機分組後接受雙盲、安慰劑對照試驗,每天接受含400 IU維生素D及1000 mg元素鈣的口服制劑或安慰劑。平均随訪研究時間爲7年。結果顯示,補充鈣與維生素D婦女的髋部骨密度比安慰劑組婦女增加了1.06%(P<0.01)。意向分析顯示,補充鈣與維生素D沒有明顯減少絕經後婦女的骨折發生風險,補充鈣和維生素D組與安慰劑組比較,發生髋部骨折的相對危險爲0.88(95%可信區間爲0.72~1.08), 椎骨骨折相對危險爲0.90(95%可信區間爲0.74~1.10),所有骨折的相對危險爲0.96(95%可信區間爲0.91~1.02)。去除不能堅持研究用藥方案婦女後的數據分析顯示,補充鈣和維生素D組與安慰劑組相比的髋骨骨折危險降至0.71(95%可信區間爲0.52~0.97),該結果顯示有統計學意義。 

　　WHI的研究結果并非出乎意料

　　曾幾何時,社會上刮起了關于補鈣的商業炒作風波,一些人誤認爲防治骨質疏松症和骨折,隻要補鈣就全解決了。但冷靜的學術界專家一直堅持以循證醫學對補鈣的功效給予客觀的定位。許多随機的臨床試驗和觀察性研究的數據表明:補充鈣和/或維生素D能減少絕經後婦女骨丢失和發生跌到的危險,但補充鈣劑能否降低骨折的風險一直不能肯定,這與不同研究中選擇的研究人群不同以及方法學的局限性有關。2002年Shea等關于鈣補充劑預防絕經後婦女骨質疏松和骨折的荟萃分析表明,補鈣對椎骨骨折的發生率有下降的趨勢,但沒有達到統計學意義(相對危險爲0.77,95%可信區間爲0.54~1.09,P=0.14)。補充鈣和維生素D能使椎骨骨折的發生危險降低37%,有統計學意義,但缺乏減少髋部骨折風險的有力證據。基于此種情況,許多國家的骨質疏松症診治指南都把給攝鈣不足人群補充鈣劑和維生素D作爲防治骨質疏松症的“基礎措施”。何謂“基礎”?說明其重要,不可缺少;但不等于全部,也不等于唯一。若能正确理解對補鈣意義做如此客觀定位的内涵,就不會對WHI的研究結果大驚小怪了。其實,WHI研究中關于骨折和骨密度的大部分結果與以往的研究證據并不矛盾:

　　(1) 改善骨密度: WHI研究中的絕經後婦女補充鈣和維生素D能明顯改善髋骨骨密度,高于安慰劑組1.06%(P<0.01)。

　　(2) 依從性好的婦女骨折危險減少: WHI研究中對遵守研究方案較好(按照研究方案規定的劑量,至少服用80%鈣和維生素D補充劑或安慰劑的婦女) 的亞組資料分析顯示: 補充鈣和維生素D組比安慰劑組的髋骨骨折危險率降低了29%(相對危險爲0.71, 95%可信區間爲0.52~0.97);補充鈣和維生素D組的臨床椎骨骨折危險下降了11%(相對危險爲0.89, 95%可信區間爲0.67~1.19)。這有力證明了補鈣是有效的。

　　(3) 60歲以上婦女補充鈣和維生素D後骨折危險減少: WHI研究中, 60~69歲補充鈣和維生素D組婦女的髋骨骨折危險比安慰劑組減少了26%;70~79歲減少了18%。

    WHI研究局限性使研究結果缺乏可靠性和科學性

　　WHI是一項大樣本的随機、雙盲、安慰劑對照的臨床試驗(RCT),屬于高級别的臨床證據。但循證醫學告訴我們,并非所有的RCT都是好證據。證據質量不取決于研究形式的本身,而是要評估其所提供的研究證據是否具可靠性和科學性。WHI研究在設計和實施方面存在緻命局限性,因而也嚴重影響了研究結果的可靠性和科學性。

　　研究設計不符合“臨床研究規範(GCP)”的原則

　　根據GCP的一般原則,入選的研究對象不能同時參加正在實施的其他研究,尤其是正在服用有相互影響藥物的臨床研究。在研究開始前的特定期間内以及/或研究期間服用了影響臨床研究結果的藥物應當永遠是被排除或剔除的标準。而這項研究的研究對象來自美國婦女健康倡議項目中“膳食改善研究(DMT)”和/或“激素治療研究(HTT)”。在Jackson等實施研究時,半數以上的研究對象仍然繼續接受激素補充療法,還有另外1/6研究對象曾經接受過激素補充治療。該研究還允許研究對象在試驗過程中繼續服用骨質疏松症的治療藥物(366例服用二膦酸鹽, 33例服用降鈣素和1例使用選擇性雌激素受體調節劑),甚至安慰劑組中有29.3%的婦女在研究期間也額外補充鈣≥500 mg。這種允許安慰劑組自由服用與研究結果有關的活物的做法在評價藥物療效的臨床試驗中是極其罕見的,是GCP的一般原則所不允許的。

　　衆所周知,激素補充療法、二膦酸鹽、降鈣素和選擇性雌激素受體調節劑等均爲相當有效的抗骨質疏松治療藥物,國内外很多臨床研究證明:這些治療藥物能顯著降低髋骨、椎骨和其他部位的骨質疏松性骨折的危險性。WHI研究中将這些活性治療藥物混在一起,怎能客觀和準确地觀察出鈣劑和維生素D的真實效果呢?真正的效果顯然是被消弱了,甚至淹沒了。
 
　　選擇了不适當的研究人群

　　既然鈣和維生素D是作爲補充治療的,那麽應當将其補給那些鈣和維生素D缺乏或攝入不足的人群。既往的研究表明,低鈣攝入人群補充鈣劑明顯比高鈣攝入人群補充鈣劑的效果更好。對于本研究中的研究對象,鈣和維生素D的基線攝入量太高:鈣基線攝入量在補充劑組爲1148±654 mg/d,安慰劑組爲1154±658 mg/d,每日鈣攝入量≥1200 mg的人在補充劑組和安慰劑組分别占38.5%和39.2%;維生素D基線攝入量在補充劑組和安慰劑組分别爲365±265 IU/d和368±266 IU/d,每日維生素D攝入量≥600 IU的人,在補充劑組和安慰劑組各占18.9%和18.6%。