血管性血友病的治療和預後

　　摘要：大多數vWD患者預後良好，疾病随着年齡增長有症狀減輕的趨勢。3型患者在得到正确治療情況下，生活質量和壽命可有很大提高。

　　一、DDAVP（1-去氨基-8-D-精氨酸血管加壓素）：是一種半合成的抗利尿激素。在正常人中給以DDAVP可使第Ⅷ因子和vWF水平明顯升高約4個小時。其作用機制是促進内皮細胞釋放貯存的vWF和第Ⅷ因子。DDAVP也促進組織型纖溶酶原激活劑（t-PA）和組織型纖溶酶原激活劑的抑制劑（t-PAI）釋放。1型vWD輸注DDAVP後1-3小時内，比正常更大分子量的多聚體釋放進入血液循環，使FⅧ：C，vWF：Ag和vWF：Ricof上升到原有基礎水平的3-5倍，并在許多病例中使出血時間恢複正常，在輕度或中等度出血時可使用DDAVP，也可作爲手術患者的預防治療，DDAVP第1次使用第Ⅷ因子和vWF上升最高，第2次使用比第1次低20%左右，因此連續每天用藥其釋放的第Ⅷ因子和vWF逐日減少。一般在連續使用4日左右後應停用1-2日。在使用期間應對FⅧ：C、vWF：Ag和vWF：Ricof進行監測以觀察治療反應。也應準備第Ⅷ因子濃縮物或冷沉澱以備輸注。在1型vWD患者中約80%具有良好的療效反應。對3型vWD，DDAVP治療不能提高vWF水平，因爲此型患者缺乏貯存vWF.在輸注冷沉澱後第Ⅷ因子和vWF恢複正常後，出血時間仍可能沒有糾正的情況下，加用DDAVP常可縮短仍延長的出血時間。2A型vWD對DDAVP的治療反應不如1型，因爲用藥後vWF大分子量多聚體沒有明顯增加并且很快恢複到治療前水平。有些患者可有短時間的第Ⅷ因子和vWF的上升，以及出血時間的縮短。少數患者可以達到正常止血要求，并出現大分子量多聚體。在2A型患者中治療反應的判别可能與其vWF分子缺陷的差别有關。2B型vWD禁用DDAVP，從貯存部位釋放高分子量vWF增加結合GPIb的親和力，可導緻血小闆自發性聚集和進一步減少。此型應以輸注冷沉澱和第Ⅷ因子濃縮物治療。2M型和2N型vWD使用DDAVP可能有部分反應，但一般沒有1型vWD的良好反應，這與釋放的vWF仍有分子缺陷有關。總之，DDAVP治療不同類型vWD療效反應差别很大，在決定治療方案前了解個體患者對DDAVP的治療反應以及治療過程中監測出血時間、FⅧ：C、vWF：Ag和vWF：Ricof十分重要。

　　DDAVP常靜脈給藥，每次劑量0.3-0.4μg/kg，每日1次；在出血嚴重或手術患者，每日2次。也可以鼻内用藥或皮射用藥，每次0.2μg/kg，療效與靜脈給藥相似。靜脈給藥1次劑量不超過20μg一般沒有嚴重副作用。常見副作用有血管擴張引起的發熱感、面部潮紅、刺痛感和頭痛。在老年患者和兒童進行液體補充治療時需要注意稀釋性低鈉血症。少數患者曾發生過急性血栓形成。由于DDAVP也釋放t-PA，理論上應合用纖溶抑制藥以預防纖溶的發生。但實際使用中除拔牙、廣泛的皮膚粘膜手術、慢性月經過多以及反複發作的鼻衄，不用纖溶抑制藥。

　　二、替代治療：用于DDAVP無療效反應的患者以及嚴重出血或手術治療DDAVP療效差的患者。可采用第Ⅷ因子濃縮物或冷沉澱，也可用純vWF制劑。原則上應選用第Ⅷ因子和vWF均有的制劑，因爲vWD 缺乏的不僅是第Ⅷ因子而主要是缺乏正常vWF.高度提純的第Ⅷ因子制劑因缺乏vWF治療效果不如冷沉澱和低第Ⅷ因子。應采用滅活病毒的制劑以避免肝炎及HIV病毒的傳染。出血嚴重的患者或手術患者應每日至少1次。劑量應達到正常止血機制的要求。可用vWF：Ag測定監測，也可采用FⅧ：C和出血時間監測治療反應，并用FⅧ：C水平來計算所需替代治療制劑的用量（表4）。替代治療使第Ⅷ因子和vWF水平恢複正常并不困難，但出血時間有時一些患者不能完全恢複正常。在血小闆減少嚴重的病例可輸注血小闆。替代治療主要用于3型和2型vWD，1型vWD在嚴重出血或手術，DDAVP療效不佳時使用。替代治療的副作用主要爲輸注反應，但一般反應輕且不常發生。采用滅活病毒制劑在傳染肝炎和HIV方面是安全的。另一個可能是産生抗vWF抗體。

　　在重型（3型）vWD和一些1型vWD反複長期使用替代治療的患者中，約近10%發生抗vWF抗體。産生抗體的患者很快清除輸入的vWF使治療的有效性嚴重降低。患者出血症狀比産生抗體前加重。這些患者再次進行替代治療可能出現過敏反應和抗體的回憶反應。輸注血液制品前使用氫化考的松或抗組織胺類藥物常可減低過敏反應的發生。大劑量靜脈用丙種球蛋白（IVIG）已成功地用于獲得性vWD患者，可使上升的第Ⅷ因子和vWF活性維持2-3周。在第Ⅷ因子和vWF正常期間，也曾成功地進行過外科手術。IVIG用法爲每日1g/kg，連用2日。在嚴重出血或危及生命出血的患者中，使用蛋白A-瓊脂糖層析柱在體外免疫吸附抗體也成功地降低了抗體的滴度。降低抗體滴度後使用替代治療效果較好，血漿置換也是降低抗體滴度的一種治療方法。

　　三、雌激素：雌激素或口服避孕藥用于治療vWD女性患者的月經過多，可以增加第Ⅷ因子和vWF的血漿水平。妊娠期間，vWD患者常具有正常的FⅧ：C，vWF：Ag和vWF：Ricof.在1型vWD妊娠患者，第Ⅷ因子和vWF活性常可升高約50%.這些患者分娩時常不需要任何特殊治療。但在FⅧ：C在30%以下的患者或2型vWD患者在分娩前通常需要預防治療。産後出血可能延長到産後1個月以上。有些患者需要替代治療預防，産後幾天内的産後出血可能與第Ⅷ因子和vWF比較快地恢複到妊娠前的水平有關。醫。學教育網搜集整理四、其他治療：纖溶抑制藥如6-氨基已酸，偶可用于預防DDAVP誘發纖溶。在局部發生過量出血時（如拔牙後），可用6-氨基已酸，凝血酶、止血纖維等作爲局部止血藥使用。

　　大多數vWD患者預後良好，疾病随着年齡增長有症狀減輕的趨勢。3型患者在得到正确治療情況下，生活質量和壽命可有很大提高。