尿崩症發病機理

     【發病機理】

　　1.血管加壓素的生理

　　（一）AVP的合成與代謝 血管加壓素在下視丘視上核、室旁核神經元内合成，其最初産物爲前激素原，進入高爾基體内形成激素原，後者被包裹在神經分泌囊泡内。囊泡沿神經垂體束軸突流向神經垂體，在流勸過程中通過酶的作用産生活性，即精氨酸血管加壓素（Arginine Vasopressin,AVP）和一種分子量（neurophysin）以及一種39個氨基酸組成的糖肽。這三種産物均釋放到外周血中。AVP由下丘腦神經元分泌後，沿丘腦-神經垂體束下行至末梢，儲存于神經垂體中。近年來發現AVP纖維也見于正中隆起外側帶，AVP也可分泌到垂體門脈系統，在第三腦室底部及腦幹血管運動中樞等處。

　　AVP與位于腎髒遠曲小管、集合管内皮細胞結合，促進水從管腔向間質流的，幫助維持滲透壓和體液容量的恒定。AVP在血漿中濃度很低，并無血管活性作用，但高濃度的AVP作用于V1受體可以引起血管收縮。存在于大腦軸突的AVP的可能參與學習和記憶過程，正中隆起的AVP纖維可能與促進ACTH釋放有關。

　　血漿和尿液中的AVP濃度可用免疫法測定。在随意攝入液體的情況下，神經垂體含近6單位或18mmol(20μg)的AVP，外周血AVP濃度在2.3～7.4pmol/L(2.5～8ng/L)。血中AVP濃度随晝夜變化，深夜及清晨最高，午後最低。在正常給水時，健康人24小時從腦垂體釋放AVP23～1400pmol(400～1500ng)，從尿中排出AVP23～80pmol(25～90ng)。禁水24～48小時後，AVP的釋放增加3～5倍，血及尿中水平持續增加。AVP主要在肝髒和腎髒滅活，近7%～10%的AVP以活性形式從尿中排出。

　　（二）AVP釋放的調節

　　1.滲透壓感受器 AVP的釋放受多種刺激的影響。正常情況下AVP的釋放主要由于下視丘的滲透壓感受器調節，滲透壓的變化刺激AVP的産生與釋放。血漿滲透壓變化與AVP釋放的反饋調節機制使血漿滲透壓維持在狹小的範圍。給于正常人20ml/k負荷後，平均血漿滲透壓爲281.7mOsm/kg·H2O在給于水負荷的人注射高滲鹽水後血漿滲透壓爲287.3/kg·H2O。

　　2.容量調節 血容量下降刺激左心房和肺靜脈的張力感受器，通過減少來自壓力感受器對下視丘的張力抑制性沖動而刺激AVP釋放。除此之外，正在呼喊、直立、溫熱環境所緻的血管舒張均可激發這一機制恢複血容量。容量減少可使循環AVP濃度達到高滲透壓所緻的AVP濃度的10倍。

　　3.壓力感受器 低血壓刺激頸動脈和主動脈壓力感受器，刺激AVP釋放。失血所緻的低血壓是最有效的刺激，此時血漿AVP濃度明顯增加，同時可導緻血管收縮，直到恢複血容量維持血壓的作用。

　　4.神經調節 下視丘許多神經遞質和神經具有調節AVP釋放的功能。如乙酰膽堿、血管緊張素Ⅱ、組織胺、緩激肽、γ-神經肽等均可刺激AVP的釋放。随着年齡增大，AVP時血漿滲透壓增高的反應性增強，血漿AVP濃度進行性升高。。這些生理變化可能便老年人易患水貯留和低鈉血症的危險性增高。

　　5.藥物影響 能刺激AVP釋放的藥物包括、、長春新堿、環磷酰胺、氯貝丁酯、氯磺丙脲及某些三環類抗憂郁藥。乙醇可通過抑制神經垂體功能産生利尿作用。苯妥英鈉、氯丙嗪可抑制AVP的釋放而産生利尿作用。

　　（三）AVP對禁水和水負荷的反應 禁水可以增加滲透壓刺激抗利尿激素釋放。禁水後最大尿滲透壓随着腎髓質滲透壓和其他腎内因素而改變。正常人禁水18～24小時後，血漿滲透壓很少超過292mOsm/kg·H2O。血漿AVP濃度增加到14～23pmol/L(15～25ng/L)。進水後可抑制AVP釋放。正常人飲入20ml/kg的水負荷後，血漿滲透壓下降至平均281.7mOsm/kg·H2O。

　　（四）AVP釋放和渴覺的關系 正常情況下，AVP的釋放和口渴的感覺協調一緻，兩者均由漿滲透壓輕度增高所引起。當血漿滲透壓升至292mOsm/kg·H2O以上時，口渴感逐漸明顯，直到尿濃縮達最在限度時才刺激飲水。因此，在正常情況下，失水引起的輕度高奂鈉可增強渴覺，增加液體攝入，以恢複和維持正常血漿滲透壓。相反，當渴覺喪失時，體液喪失不能通過飲水及時糾正，盡管此時AVP釋放能夠最大限度地濃縮尿液，仍會發生高鈉血症。

　　（五）糖皮質激素的作用 腎上腺皮質激素和AVP在水的排洩方面有吉抗作用。考的松可提高正常入輸注高滲鹽水引起AVP釋放的滲透壓阈值，糖皮質激素可以防止水中毒，并可對腎上腺皮質功能減退時機體對水負荷反應異常。腎上腺功能減退時，尿液釋放能力下降可能部分是由于循環中AVP過多所緻，但糖皮質激素在AVP缺乏時可以直接作用于腎小管，減低水的通透性，在AVP缺乏的情況下增加自由水的排洩。

　　（六）AVP作用的細胞學機制 AVP作用小腎小管的機制：①AVP與管腔對面腎小管細胞膜上的V2受體結合；②激素-受體複合物通過鳥苷酸結合刺激蛋白激活腺苷酸環化酶；③環磷酸腺苷（cAMP）的生成增加；④c-AMP轉移到腔面細胞膜上，激活膜上的蛋白激酶；⑤蛋白激酶導緻膜蛋白磷酸化；⑥腔面膜對水的通透性增加，使水的重吸收增加。很多離子和藥物能影響AVP的作用。鈣和锂抑制腺苷酸環化酶對AVP的反應，也抑制依賴cAMP的蛋白激酶。相反，氯磺丙脲增強AVP誘導的腺苷酸環化酶激活作用。

　　2. 在AVP生成和釋放的任何一個環節發生功能障礙均導緻發病。通過比較正常飲水、水負荷、禁水情況下血漿和尿液滲透壓的變化，可以将中樞性尿崩症歸納爲四型：①型：禁水時血滲透壓明顯升高時，而尿滲透壓很少升高，注射高滲鹽水時沒有AVP的釋放。這種類型确實存在AVP缺乏。②型：禁水時尿滲透壓突然升高，但在注射鹽水時，沒有滲透壓阈值。這些病人缺乏滲透壓感覺機制，僅在嚴重脫水導緻低學容量時才能夠刺激AVP釋放。③型：随着血漿滲透壓升高，尿滲透壓略有升高，AVP釋放阈值升高。這些病人具有緩慢AVP釋放機制，或者說滲透壓感受器敏感性減低。④型：血和尿滲透壓曲線均移向正常的右側，這種患者在于血漿滲透壓正常時即開始釋放AVP，但釋放量低于正常。②～④型患者對惡心、、乙酰膽堿、氯磺丙脲、明有很好的抗利尿作用，提示AVP的合成和貯存是存在的，在适當的刺激下才釋放。在極少情況下，②～④型患者可爲無症狀的高鈉血症而尿崩症很輕微，甚至缺乏尿崩症的依據。