異位激素分泌綜合征

      非内分泌腺起源的腫瘤分泌激素，并産生相應臨床症候群稱爲異位激素分泌綜合征(ectopic endocrine syndromes)或稱爲副腫瘤綜合征(paraneoplastic syndromes)。人們較早就認識到非内分泌腺起源的腫瘤出現異位分泌激素的現象，如腫瘤病人發生低血糖、高鈣血症等。異位激素分泌一詞最初用于腫瘤分泌促腎上腺皮質激素所引起的庫欣綜合征。随着臨床經驗的積累及檢測手段的進步，人們對腫瘤産生系列異位激素的認識更加豐富。
    【病因】
      腫瘤産生異位激素的病因及機制尚不清楚。該綜合征的發病與基因突變和基因異常表達有關。多數認爲，腫瘤細胞中具有内分泌功能的基因被激活和異常表達導緻異位激素分泌綜合征。
    1．基因突變有人認爲異位激素是腫瘤細胞DNA序列發生突變，産生相應的基因産物的結果。
    2．基因去抑制作用腫瘤細胞失去正常的分化抑制功能，表現爲細胞去分化，腫瘤細胞處于較原始的水平，産生肽類激素。腫瘤細胞發育過程中也可能出現分化停滞，使瘤細胞的某一功能狀态持續存在，從而分泌異位激素。
    【診斷】
      異位激素分泌綜合征的症狀及體征，因腫瘤分泌的異位激素種類而異。其症狀可能作爲腫瘤的臨床表現的一部分出現，也可能在腫瘤晚規才出現。有時，異位激素分泌所産生的臨床表現可能比腫瘤本身的臨床表現還突出。盡管某些腫瘤檢測異位激素水平可作爲腫瘤治療效果的評價指标，但并非所有腫瘤的異位激素分泌程度與腫瘤病情嚴重程度相一緻。
      激素可分爲四大類：類、單胺類(脂肪酸衍生物)、氨基酸衍生物類、肽類或蛋白質類。目前發現，腫瘤異位激素隻有肽類或蛋白質類激素。
  (一)分類及表現
      常見異位激素種類及腫瘤類型如下：
    1．促腎上腺皮質激素(ACTH)  病人可出現庫欣綜合征症狀如低血鉀、高血糖、水腫、肌無力或肌萎縮。據報道，15％～20％的庫欣綜合征是ACTH異位分泌所緻。異位分泌促腎上腺皮質激素的常見腫瘤是小細胞性肺癌、胸腺瘤、胰島細胞瘤、類癌、甲狀腺髓樣癌、前列腺癌、腎癌、其他類型肺癌等。
    2．抗利尿激素(ADH)  異位抗利尿激素分泌過多綜合征的主要臨床特征是水潴留、低鈉血症及神經功能紊亂。引起該異位激素分泌的腫瘤常見爲小細胞性肺癌、前列腺癌、膀胱癌、胰腺癌、急性白血病、惡性淋巴瘤、間皮瘤、胸腺瘤、類癌等。
    3．絨毛膜促性腺激素(HCG)  最常産生異位HcG的惡性腫瘤是絨毛膜癌、葡萄胎等。血清及尿HCG是滋養細胞腫瘤的腫瘤标志物，其濃度變化是評價腫瘤病情及療效的重要指标。其他産生異位HCG的腫瘤是胚胎癌、畸胎瘤、性腺胚細胞瘤、肺癌。再其次是乳腺癌、胃癌、膀胱癌、肝癌等。   
    4．促甲狀腺素  異位促甲狀腺素水平升高可出現甲狀腺功能亢進的症狀及體征。産生異位促甲狀腺素的常見腫瘤是絨毛膜癌、葡萄胎、睾丸胚胎癌、肺癌、胃癌等。
    5．促紅細胞生成素(EPO)  異位EPO分泌可導緻紅細胞生成過多。産生異位EP0的腫瘤有小腦腫瘤、腎上腺腫瘤、腎胚胎瘤。   
    6．生長激素(GH)  異位分泌生長激素主要見于肺癌、類癌、嗜鉻細胞瘤。   
    7．降鈣素(CT)  異位産生降鈣素的腫瘤有小細胞性肺癌、類癌、乳腺癌、嗜鉻細胞瘤等。
    8．泌乳素(PL)  異位産生泌乳素的腫瘤有肺癌、腎癌、甲狀腺髓樣癌、腎上腺腫瘤、生殖細胞腫瘤等。
    9．其他①異位促黑色素細胞激素(MSH)分泌可發生于肺癌等惡性腫瘤，病人表現爲色素過度沉着。②異位促胃液素分泌可見于小細胞肺癌和卵巢癌，病人可能出現出血性消化道潰瘍。③異位胰島素分泌見于胃癌、肺癌、類癌等病人，臨床表現爲低血糖症。④異位高鈣素分泌出現于腎癌、肺癌、肝癌等，病人可能出現嚴重高鈣血症。合并高鈣血症的癌症病人中，約70％患者出現異位高鈣素分泌。⑤異位促性腺激素分泌見于某些肺癌，男性病人可表現出女性征。
    (二)診斷标準
    1．腫瘤患者出現激素分泌亢進綜合征。
    2．血清和(或)尿液中激素濃度增高。
    3．排出其他可能引起激素分泌亢進的原因。
    4．腫瘤組織内激素含量較鄰近正常組織高。
    5．腫瘤血管床的動脈、靜脈激素濃度較外周血管含量高。
    6．體外試驗證實腫瘤細胞能合成和(或)分泌激素。
    7．細胞轉化或cDNA雜交試驗證明腫瘤具有激素特異RNA。
    8．腫瘤得到有效治療後，原長期升高的激素濃度下降。
    嚴格地講，非内分泌組織起源的腫瘤病人出現某種激素分泌過多綜合征，隻有當腫瘤組織在體外試驗中證實能合成激素時，才能肯定診斷。靜脈導管選擇入腫瘤部位，檢查其激素水平與外周血的濃度梯度，對異位激素分泌綜合征的診斷有價值。激素反饋性調節異常，也可作爲診斷異位激素分泌綜合征的依據。例如，具有分泌異位ACTH的患者，糖皮質激素不能對其ACTH産生抑制作用，促腎上腺皮質激素釋放激素也不能對其ACTH産生促進作用(可能因腫瘤組織内缺乏相應的受體)。
    (三)鑒别診斷
      激素分泌綜合征應與原發或轉移性内分泌器官腫瘤相鑒别。該鑒别診斷的要點是詳細了解病史及檢查内分泌腺器官，在排除内分泌腺器官原發性或轉移性腫瘤後，才考慮異位激素分泌綜合征的診斷。
    【治療】
    (一)治療原則
      抗癌治療爲主，并根據病情進行抗異位激素治療。當無法接受抗癌治療或抗癌治療無效時，則以抗異位激素治療及緩解病情治療爲主。
  (二)治療方法
    1．抗癌治療  治療異位激素分泌綜合征的主要方法是抗癌治療，如手術、放射治療、化療等。根據腫瘤類型及具體病情選擇抗癌治療的具體方法。
    2．抗異位激素治療  當癌腫轉移及無法根除時，有兩類方法可以解除異位激素分泌的影響。
    (1)抑制激素的釋放：如Octreotide抑制生長激素釋放激素分泌，抑制血管活性内肽的分泌。
    (2)阻斷激素的作用：該類藥幹擾激素與靶組織發生作用。如脫甲金微素，用于治療因惡性腫瘤引起的異常抗利尿激素症候群；酮康唑和(或)二氯苯二氯乙烷，抑制異位ACT、H刺激腎上腺産生甾體的作用。
    3．切除激素作用的靶組織  手術切除異位激素作用的靶組織，可以有效地控制異位激素分泌所緻的症狀，避免病人發生危及生命的并發症。例如，對異位ACTH分泌綜合征的病人，行腎上腺切除術；對于因異位促胃液素分泌導緻反複胃出血的病人，行胃切除術。