垂體瘤術後

細胞動力學特點與垂體瘤術後複發的相關性

江蘇醫藥 1999年第11期第25卷 論著、經驗交流

作者：龔俊揚　史繼新　劉承基　成惠林　杭春華　印紅霞

單位：南京軍區南京總醫院神經外科　郵政編碼：210002

關鍵詞：垂體腺瘤　複發　增殖細胞抗原　Ki67

　　摘要　目的：尋找垂體瘤術後複發的相關因素，探讨複發的本質。方法：經長期随訪證實的複發和未複發的病人各45例，對兩組病人的臨床、病理、細胞動力學三方面資料作統計學分析。結果：在垂體腫瘤大小，手術切除的程度，腫瘤組織有無壞死、囊變、卒中以及有無向鞍外擴展等因素中，兩組間有顯著差異（P＜0.05）。而病理學特點對判斷垂體瘤手術預後無指導意義（P＞0.05）。細胞動力學研究表明：兩組病人腫瘤細胞的增殖指數有顯著差異，高增殖指數與術後複發顯著相關（P＜0.05）。結論：腫瘤的增殖動力學對判斷垂體腺瘤的手術預後是一項客觀而準确的指标，對臨床有一定指導價值。

 
 
　　垂體腺瘤屬良性腫瘤，雖然腫瘤切除後多數病人可獲痊愈，但術後複發率仍高達10％～20％。近年來發現了一些細胞增殖核抗原并被應用于臨床研究，證明對許多惡性腫瘤的預後判斷有指導意義。但對垂體腺瘤類的良性腫瘤，臨床意義尚未見報道。本研究從臨床、病理和細胞動力學三個方面對垂體腺瘤術後複發的相關因素作一探讨。

　　材料與方法

　　1976～1986年在我院住院并經蝶垂體腺瘤切除術的病人，經10～20年随訪，在複發的病人中随機選擇45例爲實驗組，未複發的病人中随機選擇45例爲對照組，對上述兩組90例病人的臨床、病理學和細胞動力學等三方面資料采用雙盲法進行分析。

　　一、臨床資料：統計内容包括：病人的年齡、性别、病程、手術(術中所見，手術切除範圍)、腫瘤病理類型、術後處理(是否放療，有無口服溴隐停)、CT及MRI檢查結果(腫瘤大小、有無出血、囊變、壞死、有無鞍外擴展，有無骨質破壞)。

　　二、病理表現：光鏡下觀察有無細胞核分裂、核深染、異形核、細胞壞死、細胞多形性。每項指标分無、輕、中、重4個級别，分别計0、1、2、3分，并計算五項指标得分總和。

　　三、細胞動力學研究：對上述病人的病理切片，行PCNA和Ki67免疫組織化學染色，PCNA及Ki67單克隆抗體和免疫組化染色試劑盒均爲邁新公司産品。免疫組化采用敏感的SP法，染色均作陽性和陰性對照。在每張切片的不同方位選擇10個高倍視野，用圖像分析儀計數總細胞數及陽性細胞數，求出陽性細胞百分率，即腫瘤細胞的增殖指數。

　　四、統計：對上述三方面結果作t檢驗，χ2檢驗，Logistic回歸分析，以P＜0.05爲有統計意義的标準，統計采用SAS（6.08版本）統計軟件處理。

　　結　　果

　　一、兩組病人的臨床資料分析：複發在術後2～8年，超過10年者有1例複發，低于2年者有4例複發。複發組中，男21例，女24例，年齡17～69歲，平均38.13±13.03歲。其中非功能性腺瘤26例，泌乳素腺瘤19例，手術全切除11例。39例爲大腺瘤(直徑＞10mm），有鞍外擴展28例，壞死、囊變18例，瘤體卒中17例，術後口服溴隐停者7例，放射治療31例。未複發組病人中，男20例，女25例，年齡22～58歲，平均36.11±9.02歲。其中非功能性腺瘤10例，肢端肥大症5例，泌乳素腺瘤24例，混合性腺瘤6例，手術全切除29例。19例爲大腺瘤，有鞍外擴展8例，壞死、囊變3例，瘤體卒中3例，術後口服溴隐停者8例，術後放射治療者29例。

　　兩組病人的性别、年齡無顯著差異（t檢驗和χ2檢驗，P＞0.05），但腫瘤大小、有無鞍外擴展、壞死、囊變、卒中、手術全切除率等方面存在顯著差異（χ2檢驗，P＜0.05），而在術後是否口服溴隐停，是否行放射治療方面無顯著差異（χ2檢驗，P＞0.05）。

　　二、兩組病人的病理學資料：實驗組病理學五項指标的評分爲9.8±2.4，對照組爲10.1±3.2，經t檢驗，兩組無顯著差異（P＞0.05）。

　　三、兩組病人的細胞動力學研究結果：複發組PCNA指數0～11.25％，平均4.84％±3.07％；未複發組爲0～3.05％，平均1.79％±0.98％，經t檢驗，兩組有顯著差異。複發組Ki67指數0～7.99％，平均4.12％±2.30％；未複發組爲0～3.1％，平均1.60％±0.74％，經t檢驗，兩組有顯著差異（P＜0.01）。

　　Logistic回歸分析顯示，垂體腺瘤術後複發與手術切除範圍，腫瘤大小，腫瘤組織有無鞍外擴展，有無壞死、囊變以及卒中等因素顯著相關 （P＜0.05），與腫瘤細胞動力學有高度相關性（OR＝9.87，P＜0.001）。

　　讨　　論

　　垂體腺瘤是良性腫瘤，術後複發周期較長。Hsu［1］等報道複發性垂體腺瘤30例，術後複發時間爲4個月～16年，平均5.3±0.7年，其中10年以上複發者3例。因此對垂體腺瘤病人手術後必需進行長期随訪，基于這種原因，本實驗中對未複發組病例，爲了減少假陰性，随訪時間均在10年以上。

　　垂體腺瘤術後複發與腫瘤手術切除範圍的關系已有許多研究。Maria［2］報道119例垂體泌乳素腺瘤，其中98例作到肉眼全切除，21例部分切除。手術後全切除組僅7例複發，而部分切除組10例複發。Hsu等報道30例複發垂體腺瘤，其中僅8例肉眼全切除，而未複發組33例病人中，20例爲肉眼全切除。本組45例複發病人中僅11例作到腫瘤肉眼全切除，而對照組有29例爲肉眼全切除，差異顯著。

　　Selman［3］對60例垂體腺瘤術中硬腦膜活檢标本作病理檢查，51例（85％）發現有腫瘤細胞浸潤硬腦膜，且随着腫瘤直徑的增大，硬腦膜受到侵犯的發生率也随着增加。在微腺瘤、大腺瘤及伴鞍上擴展的大腺瘤，硬腦膜受侵犯的發生率分别爲69％、88％和94％，腫瘤侵犯硬腦膜後難以做到真正的腫瘤完全切除。但臨床上也發現，在許多腫瘤部分切除的病例，經多年随訪，未見腫瘤重新生長，故術後腫瘤殘留并不是腫瘤複發的唯一決定因素［4］。

　　大腺瘤易複發，這一方面是因爲腫瘤體積越大，全切除越困難；另一方面也因爲腫瘤越大，越易發生硬腦膜侵犯。垂體腺瘤發生囊變、壞死、卒中，表示腫瘤生長活躍。本組病例顯示有腫瘤壞死、囊變和卒中的病例複發率明顯超過對照組。

　　腫瘤細胞動力學特點是腫瘤的重要特征。近年來發展起來的細胞增殖抗原免疫組化染色法使細胞動力學的研究方法更趨簡便、精确。其中應用較多的是增殖細胞抗原（PCNA）及Ki67核抗原。PCNA又稱周期素，是一種酸性無組蛋白的36KD胞。它在G1期的細胞核中開始表達，S期達到高峰，G2期和M期表達減少，G0期細胞不表達PCNA。它的表達是細胞處于增殖周期的标志。與其類似，Ki67核抗原也隻在處于增殖周期的細胞核中才有表達。用針對這兩種核抗原的單克隆抗體行免疫組化染色，計數陽性細胞的百分率，可以反映腫瘤細胞的增殖狀況。

　　Knosp對一組垂體腺瘤作Ki67免疫組化研究，提出Ki67表達指數對判斷垂體腺瘤術後複發及腫瘤侵襲性生長有重要指導意義。Hsu等的研究表明，與非複發組相比，複發組PCNA表達指數明顯增高，有顯著差異。本實驗的結果與Hsu的結論一緻。腫瘤的增殖指數越高，其侵襲性越強，腫瘤的全切除率就越低，而且術後殘留的腫瘤組織越容易再生長。

　　垂體腺瘤複發與術後處理的關系至今尚無一緻的結論，但多數學者認爲，術後放療對消除手術殘留的腫瘤組織，降低複發率有一定意義［5，6］。

　　參考文獻

　　［1］　Hsu DW，et al．J Neurosurg 1993；78：753．

　　［2］　Maria G，et al．Can J Neurol Sci 1990；17：67．

　　［3］　Selman WK，et al．J Neurosurg 1986；64：402．

　　［4］　Malacek M，et al．British Lec Listy 1994；95：349．

　　［5］　Zierhut D，et al．Int J Radiat Oncol Biol Phys 1995；33：307．

　　［6］　Tsang RW， et al．Radiother Oncol 1996；41：45．