化療在非小細胞肺癌多學科治療中的作用及進展

　　摘要：本文對化療在非小細胞肺癌多學科治療中的地位及作用進行了綜述，并重點介紹了近年來化療的新觀點及臨床應用的初步結果。

　　根據腫瘤流行病學資料提示,肺癌已成爲目前人類因癌症死亡的主要原因,據世界衛生組織資料報告(1),1995年 第三世界有514.000人死于肺癌,到1996年估計有680.000人死于肺癌,這其中75-80%是nsclc;1996年美國肺癌發病人數高達17萬之多,每年約有15萬人死于肺癌;從全球範圍來講肺癌的發病率及死亡率,仍處于上升狀态,并以每年0.5%的速度增加,而在大多數發展中國家還要高出這一平均水平;來自全國腫瘤防治研究辦公室1990-1992年中國惡性腫瘤死亡抽樣調查分析(2),近20年來,不論是城市或鄉村惡性腫瘤上升幅度最大的均是肺癌, 其中城市肺癌死亡率上升了一倍多,達118.08%(男131.07%,女91.02%),上海市腫瘤所流行病室資料(3)表明上海市男性惡性腫瘤中肺癌已躍居首位,達68.6/10萬,随着我國青少年吸煙人數的增加,到下世紀初我國的肺癌發病率和死亡率仍會持續上升，這些足以看出提高肺癌治療療效的緊迫性，近年來，多學科治療對提高肺癌療效的效果已被衆多研究所證實，并被愈來愈多的臨床醫師所接受，而在多學科治療中起全身治療作用的化療也有較大的發展，不斷有新的抗癌藥物進入臨床，化療方案的組合及在多學科中如何應用上也出現了不少新的方法，相信随着對肺癌分子生物學行爲認識的不斷提高,新的抗癌藥物和治療手段的不斷問世,支氣管肺癌的療效會進一步提高并最終攻克這一威脅人類健康的頑疾。本文着重就近幾年化療在nsclc多學科治療中的作用及新進展作一介紹。
　　一.全身化療在肺癌多學科治療中的作用
支氣管肺癌治療的長期臨床實踐,使人們認識到支氣管肺癌并非是局限于肺部的惡性腫瘤,而是一種涉及各系統的全身性疾病。因此對肺癌的治療既要考慮到局部,更要兼顧到全身，任何一種單一治療(包括手術/化療/放療)均不可能有效的提高肺癌的長期生存率,隻有根據病人的組織學類型、分期、全身情況采用綜合治療的方法,才有可能取得比較好的治療效果。近年來在肺癌治療中被普遍接受的肺癌多學科治療的新模式也正是基于這一原則。化療作爲肺癌多學科治療中的一個重要環節,在控制局部病竈發展,尤其是在消除肺癌的微轉移竈,控制肺癌的遠道轉移方面具有不可替代的作用，作爲多學科治療中的一個主要組成部分,全身化療具體到每一個肺癌病人,則要根據病人的病理類型,腫瘤分子生物學行爲,藥代動力學合理地安排化療方案、化療劑量以及在多學科治療中的次序、療程,以争取獲得最大的治療效果。

二.各期nsclc化療的合理應用
　　1. i期nsclc的術後處理
　　i期nsclc包括肺癌分期中t1n0m0和t2n0m0二組病人,治療首選手術,i期肺癌術後5年生存率達65-83%(mountain 1986),t1n0要明顯高于t2n0, 在1997年第八屆世界肺癌會議上有學者提出對t1n0和t2n0病人要區别對待.但多數研究認爲(5)術後是否采用輔助化療對肺癌生存率影響不大，部分研究認爲術後采用免疫如幹擾素、il-2治療有延長生存期的作用。據上海市胸科醫院(6)對124例i期nsclc随機對照治療結果的分析,i期肺癌術後采用幹擾素(100萬單位/次biw或加il-2)x6個月,一、二、三年生存率分别爲97%、93.9%、90.3%,明顯優于術後加放療組,後者分别爲93.5%、78.1%、76.2%.但i期肺癌最終還是有部分病人複發,據fled（7）報告:162例t1n0m0術後病人,有43例複發,其中65%是由于胸外的轉移病竈,包括腦轉移;另一組196例t2n0m0病人,72.8%(59/81)複發病竈是位于胸腔外。美國國立癌症研究院肺癌研究組的研究結果證實i期肺癌第一個複發竈多數位于肺外。可見在早期肺癌術後複發病人中,遠道轉移是一個重要問題，對這一部分病人治療的重點應是針對全身遠道轉移。
　　近年來,由于分子生物學研究的深入,對于癌基因在肺癌預後中的作用愈來愈受到重視,不少研究者對癌基因及腫瘤微血管密度在早期肺癌術後複發中的作用進行研究。日本學者(8)對115例i期nsclc研究發現:有ras基因突變的i期肺癌5年生存率僅爲53.3%;而無ras基因突變的5年生存率達83.6%,另一項研究（9）對87例nsclc(均爲t1n0m0)研究發現腫瘤微血管密度高時,發生轉移的危險性明顯增加。對将來i期nsclc是否要區分t1n0m0及t2n0m0,以及鱗腺癌的類型,而二組的預後是有區别的，5年生存率:鱗癌75%;腺癌65%,是否将i期肺癌根據ras突變和腫瘤微血管密度分爲預後好組和預後較差的組以區别對待,有待于進一步研究。
　　就目前研究結果i期nsclc術後以提高機體免疫機能,采用免疫治療爲宜,采用全身化療既不能提高病人的生存期又不利于病人生活質量的提高。 對t2n0又有ras、p53突變的患者采用适當的化療似更爲安全。
　　2.ii期nsclc的術後化療
ii期nsclc包括t1-2組中的n1病竈,臨床上仍認爲是較局限的肺癌,治療應首選手術,對術後采用化療或化療結合放療的治療方法上觀點是一緻的。術後化療療程的選擇上,sclc化療療程與生存率關系的研究可作爲很好的借鑒。上海市胸科醫院（10）對110例局限期sclc術後化療療程對預後的影響中發現:化療療程>4療程者,生存期明顯高于少于4個療程者.美國（11）lcsg對ii期nsclc(141例)術後輔助化療與術後免疫治療7.5年研究結果顯示:術後cap´6療程術後遠道轉移率與複發率明顯低于卡介苗(bcg)免疫治療組。因此,對手術切除“徹底”的病人目前普遍認爲術後以給予4-6個療程的化療爲宜，而對術後切(殘)端陽性的

　　病人則應在術後首先給予局部放療或支氣管腔内後裝置放療結合外照射放療, 然後再輔以全身化療。對病竈切除不完全的病人,術後首先采用放療或在全身化療一個療程後即開始給予早期放療,而後輔以化療,療程以>4個療程爲宜。放療時間的選擇以早期效果較好,晚期應用放療對提高生存期沒有幫助，總之對ii期術後病人醫務人員應認真作好督導、宣教和随訪工作,讓患者盡可能按時、長期地進行有效、間歇的聯合化療，使患者從化療中獲得最大的收益，提高病人無病生存時間和存活率。化療方案的選擇上除要根據病理類型、分期外還應針對不同情況包括身體機能、耐受程度等因素綜合考慮，以有效、低毒、價廉、使用方便爲原則。　　　　　　　
　　3.iii期nsclc化療---新輔助治療
　　iii期肺癌包括一組病變非常複雜的病人,手術效果不佳,有些爲不可手術的病人,對該組病人的治療近年來有新的認識。
iiia期可手術病人的處理:對局部晚期或有同側縱隔或隆突下淋巴結有轉移的iiia期可手術病人,盡管能夠采用手術治療,但手術很難完全切除幹淨,對延長病人生存期效果較差，故目前有學者主張采取手術前治療,包括術前給予化療或放療（新輔助化療）,達到控制和縮小局部病竈,提高手術切除率和生存率。1981年skarin frei（12）及其同事首次報告了iii期潛在可手術病人術前化療（新輔助化療neoadjuvant therapy）的可行性及初步效果。爲iii期nsclc多學科治療開創了新途徑。對不可手術的iiia及部分iiib期nsclc采用新輔助治療是近些年來肺癌治療的最新進展,并逐漸被臨床醫師所接受，新輔助治療的含義是:在明确的局部治療前的細胞減量治療，包括化療或化療加放療,也有解釋爲局部治療前的全身治療。爲何要采用局部治療? 這主要是基于以下的原因：1.新輔助治療可減少原發腫瘤的腫瘤負荷,使随後進行的局部(手術)治療更有可能獲得成功。2.新輔助治療能夠控制原本通過局部治療所不能控制的病竈。3.通過術前減少癌細胞的數量,可相應減少耐藥細胞株的數量，減少手術過程中的血源播散和局部種植的發生率。4.動物實驗證實:術前給予全身化療可以大大減少術後潛在轉移竈的發生率。5.新輔助治療的治療效果可通過手術從病理上得到驗證，并能對随後的治療提供指導性的指标(如分期、耐藥、預後等相關的指标)。6.對新輔助治療有效的病例,由于病竈的縮小,能夠使手術範圍相對縮小,有利于在手術中最大保留正常肺組織的原則。國外近年來的研究結果證實iii期nsclc的新輔助化療能夠縮短腫瘤分期、提高手術完全切除率，尤其是化療有效病員的手術完全切除率有明顯提高。據rosell(13)對60例（1994）的随機對照研究也證實手術組中位生存期爲8個月，而新輔助化療組爲26個月。上述研究（近期及長期生存率）結果提示新輔助化療對控制iii期nsclc的局部複發及遠道轉移均可能起到有益的幫助。但新輔助化療的具體應用上有多種選擇，如化療方案、劑量的組合，化療周期的選擇，是否采用同步放化療（concurrent）等等，采用何種方法可獲得最佳效果，仍是有待進一步研究的課題，據sloan-kettering報告(14)(1994):73例iiia期病人先給予mvp方案化療2-3周期,以後手術,其中56例(77%)化療後有一定療效,5例(12%)術後病理檢查已無腫瘤(hcr),3年生存率爲44%,5年生存率爲24%.其它幾家報告也得出同樣的結論. iiia期采用術前放療雖可改善切除率,但對提高生存率的作用并不明顯，多數研究顯示化療加放療（主要指同步放化療）能夠提高局部緩解率、提高手術完全切除率，但對病人長期生存率與單純術前化療多數報告并無明顯差距,而術前化+放可緻手術後并發症發生率增加。據國外14家醫院對680例,iii期nsclc采用以ddp爲主的mvp方案進行新輔助治療研究顯示:化療緩解率爲40-69%,手術率爲15-90%,全部切除率爲29-53%,中位生存率位29%。另一組随機對照研究(15)如下:
　　　　　　iii期nsclc新輔助化療随機對照研究
　　　　　　  iii期nsclc新輔助化療加外科治療　　　　　　　　 156例随機對照研究結果
  作者　　年代　　 方法　　   人數　　手術切除率%  中位生存時間   3年生存率
pass et al  1992   外   科　　  14　　　　86　　　　15.6 (月）　　 23　　　　　　　　化療+外科　　  13　　　　85　　　　  28.7　　　　 50roth et al  1994  外  科　　　　32　　　　66　　　　  11.0　　　　15　　　　　　  化療+外科　　  28　　　　61　　　　  64.0　　　　56rosell et al 1994  外  科　　  30　　　　90　　　　  8.0　　　　  0　　　　　　  化療+外科　　  29　　　　85　　　　 26.0　　　　 29
  
美國sloan-keltting cancer center(16)對136例iii期nsclc應用mvp方案化療,77%(105/136)獲rr,在化療緩解的105患者中78%可獲得手術完全切除,這部分病人術後病理有21%獲組織學完全緩解(hcr).病理組織學完全緩解的患者5年生存率達61%.令人鼓舞. 當然新輔助治療也有其不利因素,如增加治療費用和治療副反應,術後死亡率、并發症的發生率也相對較高;對新輔助治療無效的患者可能會相對延誤局部治療的時間和增加治療的難度。但多數研究材料證實(17):以ddp爲主的化療方案能夠潛在的改變iii期nsclc的自然病史、縮小病期,新輔助化療後有8-21%的手術後病理獲組織學完全緩解率,部分病人獲得3年及5年生存率,反映出新輔助化療對iii期nsclc的治療具有可取之處,利大于弊。
4．外周血幹細胞支持下高劑量化療在nsclc中作用
外周血幹細胞支持下的高劑量化療在血液系統惡性腫瘤及乳腺癌作爲誘導治療已獲較爲滿意的效果，它爲解決化療所導緻的嚴重骨髓抑制提供了有效的解決方法，從而有可能通過高劑量化療達到常規劑量所無法達到的療效，但其前提是腫瘤必須具有劑量依賴性效應的生物學特性。小細胞肺癌對化療敏感是外周血幹細胞支持下高劑量化療的優選對象，國外(18)對sclc外周血幹細胞支持下的高劑量已開始進行進行臨床應用，是否可提高小細胞肺癌的長期生存率有待進一步觀察。化療非小細胞肺癌對化療屬中度敏感，究竟那些類型具有劑量依賴效應，仍不十分清楚，但先前（1989年）williams(19)對nsclc高劑量化療的結果卻并不樂觀。近些年由于鉑類化合物及其它新藥（如taxol、nvb、epi、gemceitaline、cpt-11等）在化療中廣泛應用，化療療效較前不斷提高，尤其是以mvp方案爲主的新輔助化療所獲得的明顯療效及部分病理學完全緩解率的出現，國際上又重新認識幹細胞支持下的高劑量化療，并已由shea(20)領導的課題組在進行ii期nsclc的臨床研究，随着高效、低毒抗癌新藥的不斷出現以及化療毒副作用保護方法和藥物的應用，幹細胞支持下的高劑量化療，定會取得更高的緩解率，更多的病理學緩解率，并在新輔助化療中起到應有的作用。
　　5.進展期(iiib-iv)nsclc選擇最佳支持?化療?
對晚期肺癌是否采用化療?何種情況下采用化療?采用化療對提高生存率是否真正有效?這些問題一直是臨床醫師所擔憂的.近10餘年來,由于新的,有效的抗癌藥物的不斷問世,以及部分臨床随機對照研究結果,使人們對晚期肺癌化療的作用被逐漸認識。最近(1995)國外對晚期nsclc多家單位（311例）随機對照研究顯示(21):給予全身化療患者生存期明顯長于最佳支持治療組。
　　另據一組1190例晚期肺癌研究結果示（22）:化療組1年生存率可達16-22%,據分析iv期肺癌化療可使1年生存率較最佳支持治療組(bsc)提高2-3倍。盡管如此,不論是患者還是臨床醫師對晚期肺癌采用化療仍抱有疑慮。據加拿大(21)(1994年)一份報告:對iv期肺癌患者調查:如有遠道轉移是否選擇化療,回答選擇化療的患者僅占15%;對内科醫師如接診iv期肺癌是否推薦化療,回答推薦者僅占19%。近年來對肺癌病人接受治療後對生活質量的影響也受到了廣泛的重視。愈來愈多的醫師認識到腫瘤的治療不單單要延長患者的生存期更應注重病人生活質量的改善,并把提高病人生活質量作爲治療的一部分。