非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)

　　非酒精性脂肪變性肝炎(Nonalcoholic steatohepatitis)(NASH)是常見但常被忽略的疾病，主要是因爲NASH确定的診斷須要肝髒切片，以及大部份的病人此病的進行相當緩慢，再加上對此病的組織學診斷及治療缺乏共識(1)。
 
　　非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)這個名稱首先在1980年由Ludwig等人提出，他們描述20位無明顯飲酒史病人的肝髒切片在組織學上的變化與酒精性肝炎無法區分(1)。過去20年來，NASH的病例報告逐漸增加，現在已被認爲是一特殊的臨床本質。文獻中其它的名稱如：僞酒精性肝炎(Pseudoalcoholic hepatitis)、酒精樣肝炎(Alcohol like hepatitis)、脂肪肝肝炎(Fatty-liver hepatitis)、脂肪變性壞死(Steatonecrosis)、以及糖尿病的肝炎 (Diabetic hepatitis)都是在描述此一疾病，然而NASH仍是所有名稱中最爲人所接受 (2)。
 
　　随着國人飲食西化，營養過量，此病的盛行率逐年增加，但卻爲一般人所忽視，因此本文将就此病的臨床表征、緻病機轉及可能的治療方針加以讨論。
 
　　一‧何謂非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)？
 
　　根據目前定義要診斷NASH必須要有下列條件(3)：
 
　　(一)肝髒切片必須要有中等度至肉眼可見 (Moderate to gross)Macrovesicular脂肪變性(Fatty degeneration)合并(小葉性或門脈性)發炎反應。可存在/或不存在：Mallory hyaline bodies，纖維化或硬化。
 
　　(二)飲酒量必需微不足道(每周少于40公克乙醇)(2)。随機抽取血液分析乙醇必須呈陰性，而血清中的Desialylated transferrin(飲酒的血中标識器)(Marker))也必須爲陰性。
 
　　(三)沒有C型肝炎抗體、進行中B型肝炎、藥物毒性肝炎及各種自體免疫抗體(如：Anti-nuclear,Anti-smooth muscle)、Wilson s疾病及Hemochromatosis(2) 。
 
　　二‧盛行率(Prevalence)、危險因子及自然病史
 
　　目前對NASH之盛行率及自然病史(Nature history)所知有限，主要是因爲僅有少數有症狀之病人才會去做肝切片以及NASH之病人很少會做系列的肝切片病情(4)。在西方國家肝髒切片中約有7%至9%有NASH，而日本約有1.2%(2) 。在屍體解剖，肥胖者約18.5%，瘦子中約2.7%有NASH (4)。NASH常見于50至60歲，女性占多數(約65~85%)，目前不清楚是荷爾蒙作用或是因爲肥胖者女性占多數使然(2)。
 
　　肥胖常見于NASH病人，報告指出有69%至100%的NASH病人是肥胖的(2)，大部份的NASH病人的體重平均都超出理想體重10%至 40%。此外NASH也見于體重過重而進行各種減重手術者。事實上接受空腸繞道手術(Jejunal bypass)減重者有40%發生肝功能異常，其中的2.2%至6%在體重減輕最快的時期(12至18個月内)發生肝衰竭(2)。NASH病人中約21%至75%有糖尿病(NIDDM)及血糖過高(1)，21%至83%有高血脂(1)(高三酸甘油酯、高膽固醇或合并二者)。其它較少見的危險因子包括：小腸大量切除、TPN、回腸憩室合并細菌過度增長及某些藥物，詳見表一(2)。至于肥胖，高血脂及高血糖程度與組織學上變化的嚴重度并不相關(4)。
 
　　到底NASH是否會進行至肝硬化，目前仍未有一緻的看法(4)。有些研究認爲NASH很少(即使有也很緩慢)會進行。但是Mayo Clinic的經驗卻不認爲如此樂觀(4)。在一次40位非酒精性脂肪肝(Steatosis)研究中顯示，并沒有病人進行至肝硬化(5) ，但在另一項28位非酒精性脂肪肝的研究中發現有5位(18%)進行至肝硬化。而在最近的132 位病人長達10年，發現隻有脂肪化變性(Steatosis)者并不會進行至肝硬化，但是有脂肪化變性合并有肝細胞受損者，例如肝細胞壞死、Ballooning、Mallory hyaline或纖維化(Fibrosis)(即NASH者) 25%會進行至肝硬化(5)。這些研究爲何會有如此的差别？可能是不同的研究使用不同的病理定義來描述NASH所緻(有的需要肝細胞壞死，Ballooning及纖維化，有的隻需脂肪變性及發炎)以及用來排除非酒精性的飲酒量各家定義不同(從20公克/天到140公克/天)，此外有的并未完全排除C型肝炎及血中鐵過度負荷(Iron overload)，以及大部份的研究均是短期且很少有一系列的肝切片(5)。如果用嚴格的病理标準及臨床定義來定義非酒精性脂肪肝，其中的一部份病人确實會進行至肝硬化甚至末期肝疾病(5)。因此我們可将NASH分爲各種不同臨床形式，如表二(4)，它們大部份是良性且不會進行或是緩慢進行。
 
　　三‧緻病機轉(Pathogenesis)
 
　　如果脂肪積聚在肝髒是NASH造成肝細胞發炎、壞死、纖維化的先決條件，那麽了解爲何脂肪會積聚在肝内對治療就很重要。
 
　　當脂肪酸(Fatty acid)運送到肝細胞，超過肝髒代謝能力時就會使脂肪積聚在肝髒。脂肪酸經由下列二個主要機轉運送至肝髒：(1)由脂肪組織經由Hormone sensitive lipase分解而來的脂肪酸與白蛋白結合進入血液循環而運送至肝髒或是(2)肝髒内因過多的蛋白質或碳水化合物而自行合成脂肪。同樣的脂肪酸亦有二種銷毀的機轉：(1)是脂肪酸(Free fatty acid)(FFA)經由粒腺體的b- Oxidation(Mitochondrial beta-oxidation)形成ATP及Ketone body或(2)将肝髒内三酸甘油酯(TG)以VLDL形式分泌進入血液循環。在這四種途徑中任一種不管是因爲先天、後天或因食物、藥物，發生了問題就會使脂肪以三酸甘油酯(TG)的形式堆積在肝髒(6)。
 
　　由脂肪組織釋放出TG，再經由脂肪細胞内的cAMP多寡控制Lipoprotein lipase的作用分解成FFA進入血液循環(7)。而Adrenaline, Noradrenaline, Adrenocorticotrophic hormone, Glucagon,Corticosteroids及Methylxanthines(如Caffeine)等都可刺激脂肪細胞的Adenyl cyclase,再經由Hormone-sen si tive lipase作用增加Lipolysis(7)。
 
　　在正常飽食情況下胰島素可增加Phosphodiesterase之活性使細胞内cAMP降低，因此抑制脂肪酸釋出，此外在肝髒及外圍組織脂肪酸要再合并成爲TG也需要胰島素的作用(7)。因此在飽食狀态下由外圍組織釋放出的脂肪酸被抑制，而由肝髒釋出的脂肪則被促進。
 
　　脂肪肝是在肝細胞内積聚TG，反應了肝TG合成及分泌不平衡所緻。由脂肪組織、飲食或增加内生性合成的脂肪酸如果大量進入肝髒超過肝髒粒腺體的b-Oxidation及VLDL的産生及分泌所能應付，就會使TG積聚在肝細胞(7)。
 
      四‧脂質的氧化反應(Lipid oxidation)
 
　　單純的脂肪變性(Steatosis)并不會傷害肝髒，必須有第二種傷害加上去才會使脂肪肝進行至脂肪變性壞死(Steatonecrosis)及纖維化。雖然真正的機轉并不清楚，但是異常的脂質(Lipid)過氧化反應(Peroxidation)是造成脂肪變性肝炎的第二種傷害