Sci Rep：口服藥物，或破壞阿爾茨海默病治療僵局

阿爾茨海默病（Alzheimer‘sdisease）導緻神經細胞死亡，随着時間的推移，大腦急劇萎縮，細胞損傷導緻記憶力下降、性格變化和日常活動。科學家們發現，β-澱粉樣蛋白的異常沉積是最有可能導緻阿爾茨海默病的原因。雖然蛋白質通常負責重要的細胞過程，但當人患有阿爾茨海默病時，這些蛋白質變成“流氓”，形成團塊并殺死健康的神經細胞。JackJhamandas2017阿爾伯塔大學神經學家JackJhamandas教授發現了一種叫做AC253中和化合物β-澱粉樣蛋白的毒性，改善患阿爾茨海默病小鼠的認知缺陷，并提出胰澱素受體是治療阿爾茨海默病的靶點。時隔2年，JackJhamandas教授又揭開了一個與阿爾茨海默病有關的新謎題，使我們離治愈這種疾病又近了一步。發表于《ScientificReports》在雜志上的新研究中，Jhamandas和他的團隊發現通過連續五周每天給阿爾茨海默病小鼠注射兩種短肽，它可以顯著提高老鼠的記憶力。該方法還減少了阿爾茨海默病引起的有害物理變化。在接受藥物的老鼠中，我們發現澱粉樣蛋白斑塊積累較少，大腦炎症也較少。Jhamandas這是非常有趣和令人興奮的，因爲它向我們表明，新的方法不僅改善了老鼠的記憶，而且大大改善了阿爾茨海默病的腦病理迹象。這對我們來說有點令人驚訝。以前的研究爲基礎AC253可以防止β-澱粉樣蛋白的積累，但它不能有效地到達大腦，并在血液中迅速代謝。因此，使用AC253治療需要大量化合物才能有效(這是不切實際的)，增加了機體對治療的免疫反應的可能性。AC253代謝問題可以從注射藥物轉化爲藥丸，但可以得到解決和改善AC253過于複雜，無法制備有效的口服藥物。2017年，JackJhamandas和他的團隊一起測試抑制澱粉樣蛋白的方法Jhamandas解決方案是将AC253切成短肽，看能不能阻斷β-澱粉樣蛋白的積累。Jhamandas研究小組對攜帶阿爾茨海默病的轉基因小鼠進行了一系列測試，發現了兩個較短的AC253片段，它們也具有預防和修複功能。随着短肽的發現，新藥正在開發中，Jhamandas和他的團隊(包括著名的病毒學家)LorneTyrell和MichaelHoughton），利用計算機建模和人工智能技術開發類似于治療高血壓或膽囊的小分子藥物。Jhamandas解釋說，小分子藥物更适合治療，制藥公司更便宜。此外，口服更容易通過血液到達大腦。Jhamandas對他的新藥改變阿爾茨海默症治療方式的潛力持樂觀态度，但這是長達15到20年的工作積累。他比喻道：“就像蓋房子一樣，需要一塊一塊磚頭堆砌起來，最後才有了房子。”阿爾茨海默症領域的新藥開發“僵局”，臨床試驗階段的失敗率之高讓人望而卻步。我們由衷地希望，Jhamandas新藥可以盡快成功開發，給更多的阿爾茨海默病患者帶來好消息。原始來源:RaniaSoudy,RyoichiKimura,AartiPatel,etal.ShortamylinreceptorantagonistpeptidesimprovememorydeficitsinAlzheimer’sdiseasemousemodel.SciRep.29July2019