中樞神經系統血管炎

　　一、 概述和分類

　　盡管包括動脈硬化性腦梗死和多發性硬化在内的許多中樞神經系統疾病可能和免疫異常有關，但中樞神經系統血管炎（Central nervous system vasculitis）是指一類累及中樞神經系統的炎性血管病。此病在20世紀50年代後期被首次描述，其發病原因除極少數和微生物的直接感染有關外，多數血管炎可能由微生物感染所誘發的自身免疫異常導緻。出現血管壁纖維素樣壞死、炎性細胞浸潤、滲出以及管腔内血栓形成，在炎症後期出現血管壁的纖維化和動脈瘤形成或血管的機化閉塞.對周圍腦組織的損害包括炎症對血管的直接損害，以及血管壁損害後導緻的腦組織梗塞和出血。其診斷主要依靠組織活檢和血管造影。

　　因臨床和病理改變不同此病具有多個同義詞[1-5]，感染性血管炎強調血管炎由于微生物感染引起。在自身免疫性血管炎中中樞神經系統原發性動脈炎是一個比較廣泛被采用的診斷；限局性中樞神經系統動脈炎強調病變局限于腦和脊髓；中樞神經系統肉芽腫性血管炎或巨細胞性動脈炎強調部分患者的血管炎以肉芽腫形成爲特征性病理改；良性中樞神經系統血管炎反映出部分病人病情比較輕微。
按發病原因中樞神經系統血管炎基本分爲4類[4]：

　　（1） 感染性血管炎，包括梅毒性血管炎、細菌性血管炎、真菌性血管炎和病毒性血管炎。

　　（2） 原發性血管炎，隻累及中樞神經系統，包括結節性動脈炎、過敏性肉芽腫、TAKAYASU綜合征、Wegner肉芽腫、淋巴細胞性動脈炎、過敏性動脈炎。

　　（3） 繼發性血管炎，爲系統性或全身疾病引起所引起，包括自身免疫病合并血管炎（系統性紅斑性狼瘡、風濕性關節炎、硬皮病、皮肌炎、重疊性膠原病和幹燥綜合征） 以及感染、藥物和腫瘤相關的過敏性血管炎。

　　（4） 不能分類的血管炎累及中樞神經系統，如血栓閉塞性血管炎、Moya-Moya綜合征、Sneddon綜合征、Cogan綜合征、孤立的中樞神經系統血管炎。

　　二、病因和發病機制

　　感染性中樞神經系統血管炎和微生物的感染存在直接的關系[1-3]，緻病菌包括梅毒、支原體、細菌、真菌和病毒。梅毒已經成爲近幾年最常見的一種感染性血管炎，支原體和細菌也可以引起血管炎，任何顱底的感染均可以導緻進入腦的大血管閉塞或局部血管炎，特别是在結核和真菌感染，結核感染可以導緻40%的深穿動脈發生炎症，引起基底節、白質和小腦的梗塞。毛黴菌和放線菌易侵犯血管導緻出現血管炎樣的血管造影圖象。帶狀疱疹眼炎爆發後幾個月可以産生同側的血管炎，在血管内皮細胞内可以發現病毒顆粒。

　　自身免疫性血管炎可能是微生物感染後導緻自身免疫的異常所緻[2]。遺傳易感性的增加使血管易于對抗原的刺激發生異常的反應[6]。微生物的蛋白分子刺激免疫系統産生相關的免疫反應，免疫系統在清除微生物的過程中把血管壁上具有微生物蛋白抗原特性的正常蛋白（分子模拟機制）也進行破壞，導緻血管炎的産生。這個過程可以是免疫複合物的沉積導緻血管損害，如結節性動脈炎和過敏性動脈炎，出現抗心磷脂抗體、抗内皮細胞抗體和抗中性粒細胞抗體的升高[7]。也可以是CD4陽性T細胞-内皮細胞反應性的血管損害[6]，如巨細胞動脈炎和孤立性中樞神經系統動脈炎。

　　在血管炎的發展過程中抗内皮細胞抗體與抗中性粒細胞的胞漿抗體可以識别不同的抗原，在原發性系統性血管炎、繼發性血管炎，包括SLE、類風濕性血管炎、繼發于重疊綜合症的壞死性血管炎等患者中均可出現抗内皮細胞抗體。抗中性粒細胞的胞漿抗體和結節性動脈炎、過敏性肉芽腫、Wegner肉芽腫的發生有密切的關系。血管内皮細胞的損傷在血管炎的發生和發展中發揮重要的作用，内皮細胞表面的粘附因子和内皮下的基質共同參與炎細胞自血管腔内向炎症反應部位的遷移過程，造成血流的阻斷和局部血管組織的損傷，活化的内皮細胞同時有促凝集作用炎性細胞因子IL-1β和TNF-α通過增加内皮細胞組織因子表達和觸發其他促凝系統而激活外源性凝血系統，而導緻動脈和靜脈内血栓形成。嚴重炎性過程對血管壁的破壞導緻腦出血的發生。

　　三、病理改變

　　大腦爲最常受累及的部位95%，腦橋和延髓次常受累及32%，其次分别爲小腦18%和脊髓16%[8]。血管炎主要累及軟腦膜及皮層的中小動脈血管壁[ 9, 10] ，較少累及靜脈和微靜脈。血管炎的病理改變具有多變性，同一個腦标本内可以見到一系列處于不同時期以及組織學類型不同的血管炎改變，在急性期表現爲大量中性白細胞的炎性滲出，在感染性血管炎還可以發現微生物體的存在。慢性期出現淋巴細胞和多核巨細胞伴血管壁局竈纖維樣壞死，肉芽腫性動脈血管炎中可見郎漢細胞，也可以表現爲壞死性淋巴細胞性血管炎。處于穩定期的以疤痕組織形成爲主的病變。

　　血管炎導緻的血管閉塞引起局部腦組織壞死，正常腦組織結構破壞伴随大量格子細胞出現，在壞死腦組織的附近可以看到血管炎的存在，也可以看到慢性缺血導緻的彌漫性脫髓鞘，中樞神經系統彌漫性損害伴随局竈性病變最常見，約占57%，僅出現局竈顱内病變者占35%，僅出現彌漫病變最少見，占12%[11]。在少數情況下血管炎可以導緻腦出血或蛛網膜下腔出血。

　　四、臨床表現

　　中樞神經系統血管炎的發病年齡爲15—96歲（平均50.5歲），男性發病率較女性略高或相同[8]。臨床表現具有很高的可變性[4]，發病從急性到慢性，病程呈現進展性或波動性。其神經系統症狀和體征限局性或彌散性（表1），但基本具有三個主要表現；頭痛、多竈性的神經功能缺陷和彌漫性的腦損害症狀[12]。在系統性疾病導緻的中樞神經系統血管炎病人可以發現皮膚、關節、肺、腎髒、眼睛損害的症狀和體征。

　　表1、中樞神經系統血管炎的臨床表現

　　症狀 百分比（%）

　　頭痛 62
　
　　偏癱 55
　
　　認知障礙 51

　　意識減退 28

　　癫痫 21

　　脊髓症狀 18

　　腦出血 3

　　（一）頭痛：複雜性頭痛是最常見的且多爲最先出現的症狀，占60-70%，表現爲類似偏頭痛樣或劇烈頭痛，可爲急性或慢性發病，程度可輕可重，也可自行緩解。

　　（二）局竈性中樞神經系統損害：局竈性的CNS症狀也很常見，包括短暫性腦缺血發作、卒中、偏癱、顱神經病變、癫痫、共濟失調等，由于血管腔阻塞或血栓形成而引起的腦組織缺血，表現爲局竈或多竈性腦梗塞，伴或不伴有出血改變。由于動脈壁的竈性壞死和炎性動脈瘤的形成引起血管壁破裂導緻腦出血，但相對于缺血病變比較少見，在出血的病人中顱内出血最常見，也可表現爲珠網膜下腔[11]和脊髓硬膜下腔出血。

　　（三）彌漫性腦損害症狀：可出現一過性意識水平的改變，或認知功能改變，或反複發作伴有意識喪失的驚厥[14]，尚可出現部分運動性驚厥[15]。部分患者表現爲進行性的智力減退 [14，16]。阿爾茨海默病可與中樞神經系統血管炎同時出現，因此，對于診斷爲中樞神經系統血管炎的患者，若激素治療有效後仍出現進展性的智能下降，應考慮到此點[17]。

　　五、輔助檢查

　　（一） 血液檢查：

　　對于微生物感染性疾病應當根據需要作相關的血清學試驗。一般的實驗室參數對于确定自身免疫異常導緻的中樞神經系統血管炎缺乏足夠的敏感性和特異性[1-3]，僅10%的病人出現血沉加快，常無血清學和免疫學持續性的異常改變。近年發現抗中性粒細胞抗體檢測在小血管炎的診斷中起着很重要的作用[7]，在中樞神經系統血管炎這些自身抗體檢查意義仍有待确定。

　　（二） 腦脊液檢查：

　　腦脊液檢查包括特定的微生物學染色培養和血清學試驗以鑒别血管炎的類别。微生物感染可能會發現微生物體的存在以及腦脊液内細胞的異常增多，在結核性血管炎可以發現低糖和低氯，而在梅毒性腦膜血管炎常常出現梅毒相關抗體或抗原的陽性發現。自身免疫性血管炎腦脊液檢查沒有特殊改變[1-4]，最常見的改變是腦脊液蛋白輕度升高，伴随輕度淋巴細胞反應或出現中性白細胞。寡克隆區帶陽性，在腦部炎性病變均可見到寡克隆區帶陽性，因此對診斷缺乏特異性。

　　（三）影象學檢查：

　　中樞神經系統血管炎的一個主要診斷手段是腦血管造影，約60%的患者出現異常改變，主要表現爲多發性的血管交替狹窄和擴張[4]。血管造影異常也常見于非血管炎性情況，尤其是腦血管痙攣，如用藥（、鹽酸苯丙氨醇或含類藥物的戒斷治療藥物）、産後和高血壓以及中樞神經系統感染，甚至動脈粥樣硬化[11，18，19]，所以其分析必須結合臨床資料。
CT與MRI作爲一類非創傷性檢查對診斷有一定的幫助，其異常改變缺乏特異性。MRI較CT更爲敏感[18]。MRI最常見的表現是廣泛的皮層和白質的損害，應用對比劑可見軟腦膜出現增強[3]。孤立性腦内血管炎可以出現占位效用[21]。其中DW1更能夠反映血管炎是否處于活動期的改變[22]。

　　其他影像學手段常常用于腦循環的研究（包括MRA，PET，SPECT等），他們在血管炎的診斷中所起的作用尚待進一步研究。經顱多普勒可以檢測近端大血管異常，因此對于類及近端血管的中樞神經系統血管炎患者的預後及随訪工作有所幫助[24]。MRA可以發現血管的異常改變[25]，但對于較小直徑的受累顱内血管不能顯示，因此不能與傳統的腦血管造影等價[26]。DSA爲一種相對敏感的檢查方法仍有10-15%的中樞神經系統血管炎患者由于受累血管太小而不能檢測出[25]。腦血管炎患者中有1/2出現異常的碘标記的白細胞在腦部聚集，因爲白細胞會聚集在血管炎累積的血管支配區域的壞死組織或缺血區，而對腦血管炎具有一定的診斷價值[3]。腦的功能性造影如PET，SPECT可用于非特異性的檢查方法證實繼發于血管炎症的缺血改變。但是，彌漫性的灌注異常和多發的局部灌注異常見于神經精神性狼瘡，使用，HIV相關癡呆，和其他情況。雖然功能性的腦影像學檢查可用于評價血管炎，但需謹慎解釋，因爲以下幾點；1 腦血流缺陷，并不總是和神經系統症狀相關。2 灌注異常不能分辨血管炎和其他形式的血管病，如血管痙攣，AS，血栓栓塞性疾病。這些異常不能分辨原發的CNS過程。如PACNS和顱外病變的神經表現，如惡性高血壓和尿毒症。

　　（四）組織活檢病理檢查

　　病理檢查在診斷中樞神經系統血管炎中具有重要的意義[9,10]。炎症性血管病變可累及腦實質及軟腦膜任何直徑的血管[7]，沒有選擇性[1]，病變呈階段性，所以活檢有很大的局限性，敏感性僅爲53-80%[1]。通過選擇活檢部位而得到一定的改善[1]，如選擇産生相應神經系統體征的部位，影像學異常區域尤其是可增強部位的取樣都有可能增加陽性率。對于缺乏局竈性損害的病例，常将非優勢半球的颞極作爲取材部位。顱底腦膜的取樣對于排除一些潛伏感染和肉瘤樣病變較重要。腦活檢也有一定的假陽性率，水痘-疱疹病毒感染、細菌性腦膜炎、梅毒、結核、真菌感染、何傑金病、系統性紅斑狼瘡、類風濕性關節炎、Wegener病、淋巴增生性肉芽腫和中毒均可出現中樞神經系統血管炎樣表現。

　　六、診斷和鑒别診斷

　　中樞神經系統血管炎的診斷非常困難，主要依靠患者的臨床表現、影象學檢查結果和病理改變特點，對于出現不能解釋的頭疼、慢性血管炎和青年人出現的中風應當考慮到此病的可能。雖然影象學檢查也具有重要的意義，但診斷的金标準是腦病理檢查[26]。感染性血管炎必須找到微生物感染的直接和間接證據。

　　對于原發性血管炎的診斷标準爲[19]：① 臨床症狀主要爲頭痛和多竈性神經系統障礙，症狀至少持續6個月以上或首發症狀非常嚴重。②血管造影發現多發的動脈節段性狹窄。③除外系統性炎症或感染性疾病。④軟腦膜或腦實質活檢證實爲炎症，無微生物感染、動脈粥樣硬化和腫瘤的證據。

　　由于腦活檢的高危險性，部分病例缺乏活檢結果而隻能依靠血管造影診斷，正因如此，臨床醫生對于中樞神經系統原發性血管炎的認識有限，很難作出正确的診斷，由于此病是一類治療有效的疾病，因此對于反複發生腦血管病或是腦血管病非高危人群出現卒中發作應想到此病并作出相應的檢查。對于突發頭痛伴或不伴有局竈神經系統體征女性患者，若腦脊液檢查正常或接近正常，血管造影符合血管炎改變，應高度懷疑此病的診斷。此時對如下病史的詢問很重要：（1）藥物服用史，尼古丁、或口服避孕藥及雌激素替代療法等。（2）複雜性頭痛病史。（3）嗜硌細胞瘤。（4） 産後。

　　自身免疫異常導緻的中樞神經系統血管炎應當和其他導緻中樞神經系統多竈損害的疾病進行鑒别[12]，系統性的血管炎一般表現爲中樞神經系統的症狀伴随炎性表現、周圍神經病和其他器官累及的表現。腦獨立的血管炎做腦脊液檢查非常重要，除做腦脊液檢查、腦血管造影、血清學檢查外，診斷的證實需要腦活檢。

　　1、顯性遺傳性腦血管病伴随皮層下癡呆和白質腦病：這是一種主要累及腦白質的多發性梗塞竈的顯性遺傳病，大腦皮層基本沒有異常改變，皮膚和腓腸神經活檢的電鏡檢查可以發現小血管壁平滑肌細胞表面嗜锇性顆粒[27-29]，腦内血管出現玻璃樣變，而血管炎一般散發出現，爲多發的雙側幕上病變，累及皮層和白質。病理改變主要爲炎性改變。

　　2 、動脈硬化性腦梗塞或Binswanger綜合征，可以表現爲多發性腦梗塞伴随白質的損害，大腦皮層一般沒有累及，發病年齡較血管炎偏大，常存在動脈硬化的好發因素，血清學檢查沒有抗中性粒細胞抗體的升高，血管造影也沒有血管炎的改變。病理改變在動脈硬化性腦梗塞或Binswanger綜合征沒有嚴重的血管壁炎細胞浸潤。

　　3、多發性硬化，部分中樞神經系統血管炎患者的臨床表現類似多發硬化，出現自發緩解及複發，伴有視神經病變和腦幹病變，腦脊液寡克隆區帶陽性，但驚厥、嚴重頭痛及腦病等常出現在中樞神經系統血管炎，很少出現在多發性硬化中。多發性腦梗塞伴随彌漫性的白質損害的影象學改變出現在血管炎，不出現在多發性硬化。

　　4、中樞神經系統腫瘤，孤立的或繼發性中樞神經系統血管炎可以表現爲假瘤樣改變，出現局竈性的神經系統體征和類似腫瘤的影象學改變[30]，雖然可以對孤立的炎性病竈進行糖皮質激素實驗性治療，觀察病竈是否消失，但不能除外中樞神經系統原發性的淋巴瘤，所以兩者的鑒别主要在于病理檢查。

　　七、治療

　　由于腫瘤和細菌感染均可以出現類似中樞神經系統血管炎的臨床和影象學改變，所以在沒有明确診斷以前，應當避免盲目使用免疫抑制劑[12]。由于血管炎伴随的可逆性血管痙攣在一些患者中可能起作用，治療前應停止任何血栓形成或血管痙攣刺激因素，如口服避孕藥、尼古丁和拟交感類藥。

　　對于微生物感染導緻的中樞神經系統血管炎必須在明确診斷後采取相應的抗微生物藥物治療。

　　對自身免疫性血管炎的治療首選聯合應用皮質激素和環磷酰胺[31]。不論是活檢證實或是血管造影确診的血管炎，糖皮質激素聯合免疫抑制劑均有一定的療效。到目前還沒有确定是否所有診斷爲血管炎的患者均應使用，在藥物劑量以及療程長短方面沒有統一的标準。對于急性局竈性神經系統損害，如果腦脊液檢查正常，依靠血管造影診斷的血管炎患者不适于早期即應用糖皮質激素聯合免疫抑制劑治療，相對短期（3-6周）大劑量皮質激素聯合應用鈣離子拮抗劑也很有效，對于進展性或經活檢證實的血管炎，尤其是巨細胞動脈炎的患者應首選聯合治療方案，治療時間通常維持在症狀緩解6-12個月後。糖皮質激素聯合免疫抑制治療會出現嚴重藥物不良反應，如出現持續性白細胞降低，改用靜脈輸注免疫球蛋白後症狀可以得到改善，療效的鞏固需要間斷靜脈輸注（2-6個月）來維持。