乳腺癌的内分泌治療進展
http://zhuanti.qm120.com 2005-12-21 10:24:35
關鍵詞：乳腺癌
除手術和放射線局部治療以外，化療和内分泌治療在乳腺癌的全身治療中占有相當重要的地位，其中内分泌治療經曆了從内分泌腺體切除（去勢）、生理劑量的激素治療及抗雌激素藥物的廣泛應用等階段。目前已有多種内分泌新藥應用于臨床。内分泌治療的效果也得到了充分的肯定。一改以往“可有可無的輔助治療”的地位，成爲乳腺癌治療必須的甚至是一線治療。
1． 内分泌治療機制
乳腺癌是激素依賴性腫瘤，腫瘤細胞上存在的甾體激素受體具有不同程度的激素依賴性，其中對雌激素的依賴性最大。雌激素受體（ER）未與雌激素結合時，細胞内的ER和HSP90結合形成ER-HSP90複合物，不能激活基因轉錄，而ER和雌激素結合後，ER-HSP90複合物分離并形成ER同源二聚體使受體激活，激活的ER和DNA增強子（雌激素反應元件ERE）結合成ER-ERE複合物促使形成轉錄起始複合物并誘發轉錄，産生生物學效應。現已發現受ER調控的蛋白有PR、PS2、C-erB-2、Srp27、TPA和組織蛋白D等。内分泌藥物從不同環節阻斷雌激素的作用，使腫瘤細胞停滞于G0/G1期，從而達到臨床緩解。藥物種類和作用環節如下：
① LHRH受體拮抗劑——與促黃體激素釋放激素（LHRH）競争垂體前葉的LHRH受體，減少促黃體激素分泌，抑制卵巢激素的産生。
② 黃體酮類——通過副反饋作用抑制垂體前葉分泌促性腺激素，以降低血清雌激素水平；另外，還可阻止ER在細胞核内的蓄積，使雌激素“無的放失”。
③ 芳香化酶抑制劑——抑制腎上腺皮質中雄激素芳香化成爲雌激素的過程，減少絕經後雌激素的産生。
④ 抗雌激素藥物——與雌激素競争癌細胞的ER，形成的複合物可降低癌細胞增殖速度。
2. 内分泌治療療效和優點
2.1療效 總的來講，未經雌激素受體檢測的乳腺癌病例内分泌治療的有效率爲30%；ER陽性患者的有效率爲50-60%，部分内分泌治療無效的原因可能與ER發生突變、癌細胞中除ER以外還存在其它激素受體甚至一種腫瘤存在兩種不同的細胞群等有關；ER陰性患者的有效率僅爲5-8%；ER、PR雙陽性者高達70%；若ER、PR、PS2蛋白表達均爲陽性，内分泌治療的敏感性更高，但有效率都達不到100%。
2.2 優點
①毒副反應輕，對正常組織無明顯損害，可有效保證患者的生活質量。
②均爲口服藥物，使用方便。
③交叉耐藥少，複發的病人仍有效。
④中位緩解期（MS）12—18個月，明顯優于化療的6—8個月。
⑤内分泌治療的病情穩定（SD）病例，雖然腫瘤并未很快縮小，但可獲得與CR或PR相仿的緩解期和生存期，因此SD病例應視爲内分泌治療有效。
3.内分泌治療應注意以下幾點原則
3.1内分泌治療和化療不宜在同一時間段内聯用.以往一直認爲内分泌治療是“療效不确切、可有可無的輔助治療” ，大部分醫生不敢單獨應用内分泌治療，目前已肯定内分泌治療可取得與化療相近的療效，單獨使用不僅可以發揮它們在不同時間段裏的最大作用，也有利于觀察療效，篩選出有效的治療藥物。如果内分泌治療1-2個月後病情進展，應果斷停用内分泌治療，改用化療或其它新的内分泌藥物。
3.2盡量延長内分泌治療的時間,治療期間不必一味地追求CR+PR率,更要重視CR+PR+≥6個月SD的臨床效益,隻要病情無進展(PD),就應當一直堅持内分泌治療,比較好持續用藥3-5年時間.
3.3盡早将内分泌治療作爲一線治療,從來曲唑(氟隆)的臨床研究結果看,術前新輔助治療的有效率50%左右,一線治療解救30%,二線解救爲20%左右。另外，盡管一線治療和二線治療的有效率有明顯差别,仍不能放棄晚期患者的二線治療。
3.4内分泌之間很少交叉耐藥，若一種藥物耐藥可選用另一種内分泌藥物，過去一度有效的患者再用新的内分泌藥物還可能有效。
3.5要注意Her-2基因對内分泌治療耐藥的影響。
3.6不要輕易放棄骨轉移病人的治療。骨轉移屬不可測量病竈，但它依然是可評估病竈，來曲唑一線治療骨轉移的有效率爲22%，二線治療仍可達15-16%，一線治療出現病變進展的中位時間爲9-7個月。用藥1-2個月後隻要症狀改善，X線片顯示溶骨性破壞區出現很少的鈣化竈都應認爲PR，繼續堅持内分泌治療。
4.适應症
①術後ER陽性患者，無論是絕經前、絕經後，也不論掖窩淋巴結轉移，都應采用内分泌治療，ATM的療效不亞于化療，且應堅持用藥5年。
②術後未做ER檢測的絕經後患者的ER陽性比例通常在2/3以上，可先用内分泌治療，無效時再采用聯合化療。
③晚期或複發的患者，ER陽性應首選内分泌治療，ER不明的絕經後患者先用内分泌治療，無效時再用聯合化療；ER不明的絕經前患者和ER陰性患者則應先采用化療，化療無效立即改用内分泌治療。
④術後ER陰性的高危患者也應采用内分泌治療，高危因素包括：腫瘤直徑＞3cm、分化程度Ⅱ-Ⅲ級、年齡＜35歲、淋巴結陽性等。
5.常用内分泌藥物
5.1抗雌激素藥物：TAM是最常用的非甾體類抗雌激素藥物，TAM是激素依賴性轉移性乳腺癌治療的一線藥物，也是ER陽性的原發性乳腺癌治療的首選藥物。用法爲10mg 2/日或20mg 1/日，EBCTCG的研究結果表明，服藥1、2、5年其複發的危險性分别降低21%、28%和50%，故建議至少服藥5年。TAM的副作用有面部潮紅、食欲減退甚至惡心、陰道瘙癢、陰道出血、月經失調等。大宗病例研究未發現TAM有誘發子宮内膜癌的危險，但閉經後或有腫瘤家族史者易受TAM誘發子宮内膜癌的危險性，故定期婦科檢查是必要的。同類新藥還有（Toremifen）和屈洛昔芬（droloxifene），此類藥物對肝髒轉移瘤無效，因爲肝髒内含有另外的抗雌激素受體。
5.2黃體酮類：主要有甲孕酮（MPA）和甲地孕酮（MA），此類藥物對絕經前及絕經後的患者均有效，ER或PR陽性患者療效更佳，TAM治療無效者仍有效，對骨轉移的療效優于TAM，由于其導緻肥胖、脹痛、陰道出血及少見的血栓症等副作用，較少用于術後的内分泌治療，主要用于改善食欲、增加體重、保護骨髓功能、提高化療耐受性等，每日用量300mg
5.3LHRH受體拮抗劑：此類藥物的治療效果與外科去勢相同，但是可逆性的。主要适應症爲絕經前、ER陽性的患者。對進行性、複發性乳腺癌的有效率爲37%，ER陽性者爲50%，此類藥物主要有goserelin 和 leuplolide兩種，引起骨質疏松和心血管系統的副作用輕微，主要是卵巢功能減退的各種症狀，如頭痛、眩暈、惡心嘔吐及發熱感等，但均不影響藥物的繼續使用。
5.4芳香化酶抑制劑：最早的氨基導眠能（AG）爲特異性不強的非選擇性芳香化酶抑制劑，新一代的藥物選擇性強、副作用少，主要有福美坦（formestane）、法典唑(fadrozole)阿那曲唑(anastrozole)、氟氯唑(vorozole)、和來曲唑(letrozole)等，主要作用于絕經後晚期乳腺癌的二線治療，TAM治療無效的絕經後乳腺癌的推薦劑量爲2.5mg/日。來曲唑新輔助治療的有效率爲50%，一線治療爲30%、二線治療爲20%，對骨轉移的患者有22%的有效率。是目前最推崇的新一代内分泌治療藥物。尤其值得重視的是，此類藥物對HER-1/2過度表達、ER陽性的TAM耐藥乳腺癌有很好的療效，如新輔助治療的有效率爲88%，而ATM隻有21%。
1． 内分泌治療機制
乳腺癌是激素依賴性腫瘤，腫瘤細胞上存在的甾體激素受體具有不同程度的激素依賴性，其中對雌激素的依賴性最大。雌激素受體（ER）未與雌激素結合時，細胞内的ER和HSP90結合形成ER-HSP90複合物，不能激活基因轉錄，而ER和雌激素結合後，ER-HSP90複合物分離并形成ER同源二聚體使受體激活，激活的ER和DNA增強子（雌激素反應元件ERE）結合成ER-ERE複合物促使形成轉錄起始複合物并誘發轉錄，産生生物學效應。現已發現受ER調控的蛋白有PR、PS2、C-erB-2、Srp27、TPA和組織蛋白D等。内分泌藥物從不同環節阻斷雌激素的作用，使腫瘤細胞停滞于G0/G1期，從而達到臨床緩解。藥物種類和作用環節如下：
① LHRH受體拮抗劑——與促黃體激素釋放激素（LHRH）競争垂體前葉的LHRH受體，減少促黃體激素分泌，抑制卵巢激素的産生。
② 黃體酮類——通過副反饋作用抑制垂體前葉分泌促性腺激素，以降低血清雌激素水平；另外，還可阻止ER在細胞核内的蓄積，使雌激素“無的放失”。
③ 芳香化酶抑制劑——抑制腎上腺皮質中雄激素芳香化成爲雌激素的過程，減少絕經後雌激素的産生。
④ 抗雌激素藥物——與雌激素競争癌細胞的ER，形成的複合物可降低癌細胞增殖速度。
2. 内分泌治療療效和優點
2.1療效 總的來講，未經雌激素受體檢測的乳腺癌病例内分泌治療的有效率爲30%；ER陽性患者的有效率爲50-60%，部分内分泌治療無效的原因可能與ER發生突變、癌細胞中除ER以外還存在其它激素受體甚至一種腫瘤存在兩種不同的細胞群等有關；ER陰性患者的有效率僅爲5-8%；ER、PR雙陽性者高達70%；若ER、PR、PS2蛋白表達均爲陽性，内分泌治療的敏感性更高，但有效率都達不到100%。
2.2 優點
①毒副反應輕，對正常組織無明顯損害，可有效保證患者的生活質量。
②均爲口服藥物，使用方便。
③交叉耐藥少，複發的病人仍有效。
④中位緩解期（MS）12—18個月，明顯優于化療的6—8個月。
⑤内分泌治療的病情穩定（SD）病例，雖然腫瘤并未很快縮小，但可獲得與CR或PR相仿的緩解期和生存期，因此SD病例應視爲内分泌治療有效。
3.内分泌治療應注意以下幾點原則
3.1内分泌治療和化療不宜在同一時間段内聯用.以往一直認爲内分泌治療是“療效不确切、可有可無的輔助治療” ，大部分醫生不敢單獨應用内分泌治療，目前已肯定内分泌治療可取得與化療相近的療效，單獨使用不僅可以發揮它們在不同時間段裏的最大作用，也有利于觀察療效，篩選出有效的治療藥物。如果内分泌治療1-2個月後病情進展，應果斷停用内分泌治療，改用化療或其它新的内分泌藥物。
3.2盡量延長内分泌治療的時間,治療期間不必一味地追求CR+PR率,更要重視CR+PR+≥6個月SD的臨床效益,隻要病情無進展(PD),就應當一直堅持内分泌治療,比較好持續用藥3-5年時間.
3.3盡早将内分泌治療作爲一線治療,從來曲唑(氟隆)的臨床研究結果看,術前新輔助治療的有效率50%左右,一線治療解救30%,二線解救爲20%左右。另外，盡管一線治療和二線治療的有效率有明顯差别,仍不能放棄晚期患者的二線治療。
3.4内分泌之間很少交叉耐藥，若一種藥物耐藥可選用另一種内分泌藥物，過去一度有效的患者再用新的内分泌藥物還可能有效。
3.5要注意Her-2基因對内分泌治療耐藥的影響。
3.6不要輕易放棄骨轉移病人的治療。骨轉移屬不可測量病竈，但它依然是可評估病竈，來曲唑一線治療骨轉移的有效率爲22%，二線治療仍可達15-16%，一線治療出現病變進展的中位時間爲9-7個月。用藥1-2個月後隻要症狀改善，X線片顯示溶骨性破壞區出現很少的鈣化竈都應認爲PR，繼續堅持内分泌治療。
4.适應症
①術後ER陽性患者，無論是絕經前、絕經後，也不論掖窩淋巴結轉移，都應采用内分泌治療，ATM的療效不亞于化療，且應堅持用藥5年。
②術後未做ER檢測的絕經後患者的ER陽性比例通常在2/3以上，可先用内分泌治療，無效時再采用聯合化療。
③晚期或複發的患者，ER陽性應首選内分泌治療，ER不明的絕經後患者先用内分泌治療，無效時再用聯合化療；ER不明的絕經前患者和ER陰性患者則應先采用化療，化療無效立即改用内分泌治療。
④術後ER陰性的高危患者也應采用内分泌治療，高危因素包括：腫瘤直徑＞3cm、分化程度Ⅱ-Ⅲ級、年齡＜35歲、淋巴結陽性等。
5.常用内分泌藥物
5.1抗雌激素藥物：TAM是最常用的非甾體類抗雌激素藥物，TAM是激素依賴性轉移性乳腺癌治療的一線藥物，也是ER陽性的原發性乳腺癌治療的首選藥物。用法爲10mg 2/日或20mg 1/日，EBCTCG的研究結果表明，服藥1、2、5年其複發的危險性分别降低21%、28%和50%，故建議至少服藥5年。TAM的副作用有面部潮紅、食欲減退甚至惡心、陰道瘙癢、陰道出血、月經失調等。大宗病例研究未發現TAM有誘發子宮内膜癌的危險，但閉經後或有腫瘤家族史者易受TAM誘發子宮内膜癌的危險性，故定期婦科檢查是必要的。同類新藥還有（Toremifen）和屈洛昔芬（droloxifene），此類藥物對肝髒轉移瘤無效，因爲肝髒内含有另外的抗雌激素受體。
5.2黃體酮類：主要有甲孕酮（MPA）和甲地孕酮（MA），此類藥物對絕經前及絕經後的患者均有效，ER或PR陽性患者療效更佳，TAM治療無效者仍有效，對骨轉移的療效優于TAM，由于其導緻肥胖、脹痛、陰道出血及少見的血栓症等副作用，較少用于術後的内分泌治療，主要用于改善食欲、增加體重、保護骨髓功能、提高化療耐受性等，每日用量300mg
5.3LHRH受體拮抗劑：此類藥物的治療效果與外科去勢相同，但是可逆性的。主要适應症爲絕經前、ER陽性的患者。對進行性、複發性乳腺癌的有效率爲37%，ER陽性者爲50%，此類藥物主要有goserelin 和 leuplolide兩種，引起骨質疏松和心血管系統的副作用輕微，主要是卵巢功能減退的各種症狀，如頭痛、眩暈、惡心嘔吐及發熱感等，但均不影響藥物的繼續使用。
5.4芳香化酶抑制劑：最早的氨基導眠能（AG）爲特異性不強的非選擇性芳香化酶抑制劑，新一代的藥物選擇性強、副作用少，主要有福美坦（formestane）、法典唑(fadrozole)阿那曲唑(anastrozole)、氟氯唑(vorozole)、和來曲唑(letrozole)等，主要作用于絕經後晚期乳腺癌的二線治療，TAM治療無效的絕經後乳腺癌的推薦劑量爲2.5mg/日。來曲唑新輔助治療的有效率爲50%，一線治療爲30%、二線治療爲20%，對骨轉移的患者有22%的有效率。是目前最推崇的新一代内分泌治療藥物。尤其值得重視的是，此類藥物對HER-1/2過度表達、ER陽性的TAM耐藥乳腺癌有很好的療效，如新輔助治療的有效率爲88%，而ATM隻有21%。
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