骨質疏松症藥物治療進展(二)

　　雙膦酸鹽

　　近3 0年來，雙膦酸鹽類(bisphosphonates)藥物已發展成爲最有效的骨吸收抑制劑。由于它能減少各種原因引起的骨吸收，因此被用來預防和治療原發性骨質疏松症(老齡和絕經後)、制動引起的骨質疏松、骨腫瘤、成骨不全、骨纖維發育不良、炎性骨病等，還可用于糖皮質激素、甲狀腺素及肝素等引起的繼發性骨質疏松。另外，雙膦酸鹽還是惡性腫瘤及佩吉特骨病引起的高鈣血症的一線治療藥物。
  
　　雙膦酸鹽作用機制

　　雙膦酸鹽主要通過以下途徑抑制破骨細胞介導的骨吸收：(1)抑制破骨細胞前體的分化和募集，抑制破骨細胞形成；(2)破骨細胞吞噬雙膦酸鹽，導緻破骨細胞凋亡；(3)附着于骨表面，影響破骨細胞活性；(4)幹擾破骨細胞從基質接受骨吸收信号；(5)通過成骨細胞介導，降低破骨細胞活性。雙膦酸鹽類藥物的側鏈基團可調節上述作用。不同雙膦酸鹽類藥物，由于碳原子上連接的側鏈結構不同，其抑制骨吸收和影響骨礦化能力有顯著差異。日、側鏈基團(OH)提高其與羟磷灰石的結合，R2側鏈基團決定其抗吸收能力。第—代雙膦酸鹽依替膦酸鈉(etidronate)治療劑量會引起骨礦化障礙，故需周期性間歇治療。近年來成功開發的多種第三代雙膦酸鹽具有R2側鏈基團，其抑制骨吸收能力增強(較依替膦酸鈉增強1000倍)，且當給予治療劑量的6000倍時才會影響骨礦化，故一般治療劑量不會引起骨礦化障礙。第三代雙膦酸鹽類藥物以阿侖膦酸鈉的研究和應用最爲廣泛。
  
　　阿侖膦酸鈉(alendronltte)
  
　　阿侖膦酸鈉是一種被廣泛應用的有效的骨質疏松症治療藥物，并能預防絕經後骨質丢失。
  
　　(1)阿侖膦酸鈉國際性研究(Fosamax International Trial，FOSIT)是一項在34個國家、153個中心的1908例絕經婦女中進行的爲期1年的臨床研究，受試者随機分成阿侖膦酸鈉組及安慰劑組。結果顯示，治療組骨密度增加顯著，其增加值分别爲腰椎4．9％，股骨頸2．4％，股骨粗隆3．6％，全髋3．0％，并且治療組非椎體骨折危險性降低40％，骨轉換率明顯下降。
  
　　(2)骨折幹預治療研究(Fracture Interevention Trial，FIT)中6459例絕經婦女根據是否存在椎體骨折分爲椎體骨折組(2027例)和非椎體骨折組(4432例)，随機接受安慰劑或阿侖膦酸鈉。治療5年(阿侖膦酸鈉前2年一日5mg，後3年一日10mg)後，椎體骨折組和非椎體骨折組的椎體骨折發生率分别降低47％和55％；髋部和腕部骨折分别減少51％和48％。因此，阿侖膦酸鈉能在增加骨量的同時保持新形成骨骼的質量，從而降低了骨折危險性。

　　(3)Hosking等研究評估了阿侖膦酸鈉對絕經早期婦女骨量丢失的預防作用，結果表明阿侖膦酸鈉一日5mg治療2年，可使椎體、髋部和全身骨密度較安慰劑組顯著增加(P<0．001)，提示阿侖膦酸鈉可以有效預防絕經婦女的骨量丢失。
  
　　 (4)一項爲期2年的随機雙盲安慰劑對照研究顯示，241例男性原發性骨質疏松症患者應用阿侖膦酸鈉(一日10mg)治療後，骨密度較安慰劑組明顯上升，腰椎、股骨頸和髋部骨密度分别增加7．1％、2．5％和3．1％。此外，阿侖膦酸鈉組新發椎體骨折的發生率明顯低于安慰劑組。提示阿創獺鈉對男性骨質疏松症的療效與絕經後骨質疏松症接近。  利塞膦酸鈉(risedronate)利塞膦酸鈉是新型的雙膦酸鹽類藥物。一項研究将1226例伴有椎體骨折的骨質疏松症患者分鹹治療組(口服利塞膦酸鈉一日2．5或5mg)及安慰劑組，治療3年後治療組新發椎體骨折危險性下降40％，新發非椎體骨折危險性降低33％。另一項研究将2458例骨質疏松患者分成治療組(口服利塞膦酸鈉一日2．5或5mg)及安慰劑組，随訪3年後利塞膦酸鈉一日5mg劑量組椎體骨折和非椎體骨折發生率分别下降41％和39％。

　　雙膦酸鹽的不良反應

   不良反應主要是胃腸道反應，如惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等，這可能是因爲藥物中所含氨基對消化道的刺激引起。因此，對食管炎、食管潰瘍、糜爛、吞咽困難等患者禁用。目前阿侖膦酸鈉有每片70mg，一周僅需口服1片的制劑，研究已證實其療效與一日口服10mg相近，且胃腸道不良反應較少，依從性良好。  降鈣素(Calcitonin)  降鈣素與骨強度  降鈣素通過直接與破骨細胞的受體結合，快速抑制破骨細胞的活性，從而發揮抑制骨吸收的作用。可防止骨小梁斷裂、穿孔，增加高轉換型骨質疏松症的骨量，抑制低轉換型骨質疏松症的骨量減少并維持骨量。但低轉換型骨質疏松症患者長期用藥，可導緻新骨減少，陳舊骨相對增加，骨質變差。對于高轉換型骨質疏松症患者，降鈣素治療2~3年後骨量增加達到頂峰，此後繼續使用降鈣素也同樣存在骨質變差的危險。因此，對高轉換型骨質疏松症患者可間歇性給予降鈣素，而對于正常或低轉換型骨質疏松症患者在使用降鈣素的同時應考慮聯合應用骨形成促進劑。