質疏松症藥物治療進展(一)

　　骨質疏松症(osteoporosis)是以低骨量及骨組織微結構退變爲特征的一種全身性骨骼疾病，伴有骨脆性增加，易發生骨折。骨質疏松症可分爲原發性和繼發性兩類，其中原發性骨質疏松症占骨質疏松症的90％。它又可分爲2種亞型，即I型和Ⅱ型。I型又稱絕經後骨質疏松症，Ⅱ型爲老年性骨質疏松症。繼發性骨質疏松症可繼發于其他疾病或由藥物引起。骨的強度和完整，陛取決于來自造血組織的破骨細胞對骨的吸收及來自骨髓基質的成骨細胞對骨的重建之間的平衡。随着年齡老化或由于疾病原因，骨吸收超過了骨形成，出現骨量丢失。骨質疏松症治療藥物中，大部分是骨吸收抑制劑，通過減少破骨細胞的生成(如雌激素)或減少破骨細胞活性(如雙膦酸鹽)來抑制骨的吸收，防止骨量過多丢失。對快速骨量丢失的嚴重骨質疏松症患者可使用骨吸收抑制劑治療。目前，尚缺乏刺激鹹骨細胞活性的骨形成促進劑。對于出現緩慢骨量丢失的患者，應用此類藥物有利于維護骨小梁結構的完整性。對骨形成促進劑的研究将會是未來骨質疏松症治療的主要内容。

　　骨吸收抑制劑

　　目前認爲激素替代療法、選擇性雌激素受體調節劑、雙膦酸鹽和降鈣素等四類骨吸收抑制劑對預防和(或)治療絕經後骨質疏松症有效。
  
　　激素替代療法  激素替代療法(HRT)适用于絕經婦女骨質疏松症的預防。HRT應用至今有70多年曆史，已公認雌激素對骨具有保護作用。
　　
　　以往研究主要針對絕經早期婦女，以骨密度爲觀察治療有效性的終點。雌激素能抑制骨吸收，減少骨量丢失，增加脊柱骨密度達2％～4％，對骨質疏松症有預防作用。但對于雌激素預防骨折的作用，以及雌激素、孕激素對許多其他組織包括乳腺、子宮、心血管的影響和較少發生的嚴重深靜月永血栓(DVT)等不良反應，尚缺乏長期前瞻性研究加以闡明。
  
   爲了評估絕經後婦女使用HRT的利弊，美國國家衛生研究院(NIH)開展了一項婦女健康倡議(women s health initiative，WHI研究，包括40多個臨床中心的16608例健康絕經婦女(子宮完好)，年齡50～79歲，随機分成2組，分别服用結合雌激素一日0.625mg加醋酸甲羟孕酮(MPA)一日2．5mg或安慰劑。研究自1993年開始，預計2005年結束，爲期8．5年。随訪至2002年7月(即5．2年)時，由于HRT組患者雖然雙髋部和椎體骨折危險性降低了1／3，結腸癌的發生率降低了37％，但是乳腺癌的發生率卻增加了26％，而且冠心病、腦卒中和肺栓塞危險均有增加，總體上弊大于利，因而研究提前終止。
  
　　WHI研究同時提出，上述結果不一定适用于較低劑量的或其他劑型的口服雌激素或孕激素或經皮吸收的雌激素(經皮吸收更接近于内源性性激素的生理及代謝特征)等，且研究不能分辨是雌激素還是孕激素對乳腺癌及動脈硬化性疾病産生上述影響。WHI另一部分針對子宮切除婦女的研究，患者單獨應用結合雌激素一日0．625mg，目前已進行5年多，由于尚難權衡其利弊而繼續按原研究計劃進行。
  
　　采用HRT要嚴格選擇适應證，加強随訪，以期減少危險性。例如對于無雌激素、孕激素禁忌的絕經婦女，有更年期症狀或有陰道萎縮者，以及骨量低、有骨質疏松症高危因素者，建議短期使用HRT，待症狀消失後，可換用其他藥物。  選擇性雌激素受體調節劑  選擇性雌激素受體調節劑(selective estrogen receptormodulator，SERM)是一類人工合成的非激素制劑，可以與雌激素受體結合，選擇性地作用于不同組織的雌激素受體，在不同的靶組織分别産生類雌激素或抗雌激素作用。由于不同SERM結構上的特點，對各種受體的親和力可有所差異，從而在組織中發揮不同的生物效應。
  
　　雷洛昔芬(raloxifene)是第一個被批準用于預防和治療絕經後骨質疏松症的SERM，它對骨、脂肪代謝和腦組織具有雌激素激活作用，而對乳腺和子宮則具有雌激素拮抗作用。
  
　　雷洛昔芬多重預後評價臨床研究(Multiple Outcomes Of Raloxifene Evaluation，MORE)的對象是絕經後骨質疏松症婦女，是一項大規模多中心雙盲安慰劑對照研究，有25個國家180個中心的7705例婦女參與，爲期3年。受試者随棚艮用安慰劑或雷洛昔芬(一日60或120mg)。
  
　　MORE臨床研究顯示，雖然股骨頸和椎體骨密度提高僅2．1％～2．7％，但腰椎骨折的危險性降低了30％～50％，然而非椎體骨折的危險性沒有明顯降低。與HRT相比，雷洛昔芬不增加子宮内膜的厚度，不引起陰道出血，可顯著降低浸潤性乳腺癌的危險性(72％)，且對血脂代謝有良好的作用，可降低低密度膽固醇(LDL-C)和甘油三酯(TG)，但又不引起C反應蛋白的升高。常見的不良反應是潮熱和腿部痙攣痛，但一般不嚴重，很少導緻停藥，罕見的嚴重不良反應是深靜脈血栓栓塞。  

　　SERM的藥物開發剛起步。目前一種對骨組織及心血管有益而不刺激子宮内膜及乳腺，且不增加潮熱症狀的新型SERM正在研制之中。SERM對陰道萎縮引起的炎症均無防治作用。