骨性關節炎的藥物治療

　　骨性關節炎ＯＡ　是最常見的一種慢性關節炎。資料顯示，在６５歲以上的人群中，半數以上有膝ＯＡ的Ｘ線片證據，實際上，７５歲以上的老年人中，每人都至少有１個關節有ＯＡ變化。我國ＯＡ患者至少在５千萬以上。在４５～５５歲的人群中，**發病頻率相當，５５歲以上則女性患者明顯居多。

　　ＯＡ以手、膝、髋和脊柱關節最易受累。因病變關節的部位不同，臨床上将ＯＡ分爲手ＯＡ、膝ＯＡ、髋或脊柱ＯＡ等。因其病因不一，臨床上有特發性和繼發性ＯＡ之分。一般情況及本文所指的是最多見的原發性ＯＡ，簡稱ＯＡ。

　　發病機制

　　ＯＡ的病因和發病機制至今未明，遺傳、年齡增長、肥胖、某些職業、體力勞動、外傷及雌激素水平下降等都可能是ＯＡ的誘發因素。ＯＡ的病理學特點爲始發于關節軟骨的變性、糜爛、潰瘍和脫失，軟骨下骨硬化和囊性變，以及邊緣性骨贅形成。組織學表現包括軟骨表面碎裂、垂直裂隙、晶體沉積和血管入侵，以及出現修複的标志——骨贅形成，最終軟骨全部脫失，軟骨下骨硬化及局竈性骨壞死。總之，ＯＡ雖然從關節軟骨起病，但影響整個關節結構，包括軟骨下骨、韌帶、滑膜、關節囊及關節外肌肉，最終因關節軟骨全部脫失而導緻關節畸形和功能喪失。

　　診斷

　　ＯＡ的臨床表現爲病變關節的疼痛、觸痛、發僵、腫脹、摩擦聲、變形和活動受限。與類風濕性關節炎ＲＡ　不同，ＯＡ極少伴發全身其他症狀，而且關節症狀往往在活動過多時出現，休息後可減輕。該病不出現ＲＡ常見的實驗室異常，如類風濕因子陽性、血沉增快和Ｃ反應蛋白增加等。但當ＯＡ患者伴滑膜炎時可有血沉輕度增快。Ｘ線檢查對膝、髋和脊柱ＯＡ具有診斷意義。

　　治療

　　ＯＡ治療的基本目的是緩解症狀、改善功能、延緩進程及矯正畸形。上世紀９０年代以來，國際上開始重視對ＯＡ的研究，并将治療藥物分爲改善症狀和改變病情的兩類藥物。與其他方法相比，藥物治療具有舉手可得、簡便易行、療效可靠及易于維持的優點，值得我國在尚未普遍重視的這一領域加以推廣。現就ＯＡ，特别是膝關節ＯＡ的藥物治療及其策略作一簡要介紹。

　　抗炎止痛藥

　　對乙酰氨基酚：用藥物控制疼痛是最有效的方法。爲了緩解膝ＯＡ的疼痛，國外首選對乙酰氨基酚，該藥物止痛效果好，不良反應少，費用低。通常１日總量不超過３ ｇ，但長期大劑量使用有引起肝或腎損傷的報告。應用上述藥物未獲療效，或伴有膝關節積液或持續疼痛的患者，宜選用其他藥物。

　　非類抗炎藥：這類藥物具有抗炎、止痛和解熱作用，适于治療ＯＡ。國外研究顯示，如阿司匹林、水楊酸、保泰松、吲哚美辛和萘普生等，對關節軟骨基質蛋白聚糖合成有抑制作用，不利于ＯＡ，故不宜選用，至少不應長期使用。另一些藥物如雙氯芬酸、美洛昔康、萘丁美酮、依托度酸、舒林酸和阿西美辛等，對軟骨基質蛋白聚糖的合成無不良影響，甚至有促進合成作用，适于選用。而且，作爲選擇性環氧合酶－２（ＣＯＸ－２）抑制劑的美洛昔康、依托度酸和萘丁美酮等都有與特異性ＣＯＸ－２抑制劑相當的胃腸安全性，且對心血管和腎的不良影響少，國外有長期用于治療ＯＡ的報告。

　　美國風濕病學會２０００年公布的髋和膝ＯＡ治療指南中，列入了特異性ＣＯＸ－２抑制劑塞來昔布和羅非昔布。它們的療效與對照藥萘普生、布洛芬及雙氯芬酸相當，但内鏡檢查發現的潰瘍發生率則明顯低于對照藥。然而該指南指出，２種新藥和對照藥間胃腸安全性的差異還需大樣本病例的長期觀察證據；同時也指出，昔布類藥物和對照藥一樣，也可引起腎毒性。近期有學者報告，２種新藥引起的腎衰病例已超過２００例，文章指出，昔布類藥物誘發腎損傷的最大危險是那些原有腎病變、心衰、肝功能不全、高血壓、服利尿劑或血管緊張素轉換酶抑制劑的患者以及老年患者等。

　　類：對中度至嚴重的膝ＯＡ患者，以上藥物治療仍不能解除疼痛時，美國學者主張将類作爲最後選擇；英國學者則具體化爲，如患者對每日４ ｇ對乙酰氨基酚或每日２．４ ｇ布洛芬仍無效，應考慮其他抗炎藥或類。經常選用的這類藥物有和曲馬朵。大多數臨床觀察爲短期療程，最長爲６～８周，平均爲１９天。研究者發現，類的有利作用可維持１～３年。但是，該類藥物的不良反應如惡心、嘔吐、腹瀉和多汗，以及有一定的耐受性和潛在的依賴性都值得重視。

　　改變病情藥物

　　硫酸氨基葡萄糖：抗炎藥隻能解除膝ＯＡ症狀，不能改變其病變發展。爲此，多年來人們都在探索控制ＯＡ發展的改變病情藥物。１９６９年，德國首次臨床驗證硫酸氨基葡萄糖ＧＳ　治療ＯＡ之後，近２０年來，許多短程和長程随機雙盲對照研究的結果都提示，該産品既能抗炎止痛，又有延緩膝ＯＡ發展的作用。ＧＳ被認爲是第一個改變ＯＡ病情的藥物或慢作用藥，又因體外實驗證實其對軟骨代謝有良好作用，也稱其爲軟骨保護劑。

　　一項納入２００例活動性膝ＯＡ患者、爲期４周的随機雙肓對照研究顯示，ＧＳ １５００ ｍｇ／ｄ組與對照布洛芬１２００ ｍｇ／ｄ組的症狀改善率分别爲４８％和５２％Ｐ＝０．６７　；但ＧＳ組不良反應率主要爲胃腸　和撤藥率分别爲６％和１％，而對照組分别爲３５％和７％Ｐ＜０．０１和Ｐ＜０．０５　。該項研究提示，ＧＳ具有與布洛芬相當的改善膝ＯＡ症狀的作用，且安全性大于後者。

　　ＧＳ作爲改變ＯＡ病情藥物的有力證據來自近期的兩份報告。一項由比利時、美國、意大利和英國學者共同完成的對２１２例膝ＯＡ患者，進行３年療程的随機雙盲對照研究顯示，經Ｘ線片證實的進行性關節間隙平均變窄程度，在安慰劑組爲０．３１ ｍｍ，而在ＧＳ １５００ ｍｇ／ｄ組無明顯改變，僅爲０．０６ ｍｍ，兩組有顯著性差異。另一項由捷克和意大利學者對２０２例膝ＯＡ患者，曆經３年的雙盲随機安慰劑對照研究顯示，Ｘ線證實的膝關節間隙平均變窄程度，在安慰劑組爲０．１９ ｍｍ，而在ＧＳ １５００ ｍｇ／ｄ組無變化Ｐ＝０．００１　。以上報告提示，長期ＧＳ治療可阻止膝ＯＡ的發展，并認爲ＧＳ是第一個符合現代分類的、改善ＯＡ症狀和改變ＯＡ病情的藥物。

　　在美國，ＧＳ或其與硫酸軟骨素合劑已成爲大衆食品補充劑，超市即可購得。這不僅沒有降低其在ＯＡ治療中的地位，反而說明其安全性更讓人放心，并鼓勵人們使用。在歐洲及其他地區，ＧＳ則是處方藥。近幾年，ＧＳ在我國逐漸受到臨床醫師和患者的重視。如能把握時機，在ＯＡ早期開始并堅持較長期的ＧＳ治療，ＯＡ的不良預後可望獲得改善。

　　雙醋瑞因：該藥爲大黃提取物，活性成分爲二乙酰大黃酸。實驗研究證明，該藥通過抑制ＩＬ—１β和氧自由基的産生和釋放，抑制金屬蛋白酶的活性及穩定溶酶體膜而發揮抗炎及對關節軟骨的保護作用，從而改善ＯＡ病程，該藥被列入治療ＯＡ的慢作用藥。一項納入４０４例膝ＯＡ患者，爲期１６周的随機雙盲對照研究顯示，雙醋瑞因１００ ｍｇ／ｄ爲最佳劑量，能明顯改善患者症狀，且其不良反應僅爲短暫腹瀉。之前，歐洲學者報告，用該藥連續３年治療髋ＯＡ的結果提示，該藥對軟骨有保護作用。

　　維生素Ａ、Ｃ、Ｄ和Ｅ

　　近年來，有學者将注意力集中在維生素上，将其作爲預防和改善ＯＡ疼痛和病殘的方法。維生素Ａ、Ｃ和Ｅ是食物中的主要抗氧化劑，證明對ＯＡ進程有潛在的抗氧化作用。維生素Ｄ通過骨的礦化和細胞分化對ＯＡ發揮作用。

　　實驗和臨床研究提示，這些維生素至少通過３種途徑影響ＯＡ：①預防氧化損傷。氧自由基是極強的緻軟骨破壞的物質。關節内細胞産生的活性氧族和參與的氧化性損傷，可緻透明質酸解聚及蛋白聚糖和ＩＩ型膠原降解。②調節炎症反應。軟骨基質的降解和丢失是ＯＡ的重要特征。在脂過氧化物作用下，花生四烯酸産物釋放緻炎物質，引起多形核白細胞的趨向性和粘連，轉而促進活性氧族産生及蛋白溶酶釋放，引起軟骨基質的膠原及蛋白聚糖等成分降解。抗氧化劑是這類反應的重要調節劑并可防止過多組織損傷。③與骨和膠原合成相關的生物學作用。維生素Ａ和Ｄ是細胞成熟和分化的基本成分，并參與骨發育和維持上皮組織的完整性。維生素Ｃ參與膠原産生及葡糖胺聚糖的合成，維生素Ｃ缺乏可能與ＯＡ關節軟骨細胞外基質的完整性降低，增加基質的轉化率有關。

　　盡管如此，單用上述維生素治療ＯＡ的報告很少。１份報告提出，２９例ＯＡ患者接受維生素Ｅ ６００ ｍｇ／ｄ，治療１０天，結果顯示，５２％的患者疼痛明顯緩解，而安慰劑組僅４％改善。看來将上述維生素作爲ＯＡ的輔助治療不無好處。

　　關節腔内黏性補充治療

　　滑液的高黏性對關節運動可提供幾乎無摩擦的表面，因而對正常關節功能十分有利。ＯＡ時，透明質酸被破壞，滑液黏性降低，潤滑作用消失及關節表面的光滑運動喪失，從而導緻關節進一步破壞。有資料證實，關節腔内大分子量透明質酸補充治療有利于緩解關節疼痛，增加活動度，消除滑膜炎症及延緩疾病進展。該藥物主要用于膝關節ＯＡ，适于對常規治療療效不佳，或不能耐受止痛劑或非類抗炎藥治療者。

　　透明質酸制劑是從雞冠提取并純化，故對雞或雞蛋過敏者禁用。國内已有的制劑如玻璃酸鈉注射液２ ｍｌ每周１次，關節腔注射，連續５周爲１療程，療效維持半年左右。進口制劑如透明質酸鈉，２ ｍｌ每周１次，連續３次爲１療程，療效持續１年左右。

　　ＯＡ的治療策略

　　上世紀９０年代前後興起的對ＲＡ早期、積極、聯合、長程治療的策略，極大地改善了該病的預後，已被廣泛接受和應用。ＯＡ的不良轉歸與ＲＡ一樣，也是關節的殘疾和功能喪失，以及可能由此導緻的壽命縮短。因此，對ＯＡ也應建立治療策略，着眼于早診斷、早治療及長療程。即應在患者出現症狀，而關節軟骨尚未發生明顯病變，關節間隙尚未變窄及骨贅尚未達到顯而易見的程度，即開始預防和綜合性治療，并長期随訪。

　　在上述的藥物中，維生素和ＧＳ可作爲基本而長期使用的藥物。雙醋瑞因可在治療初期與ＧＳ并用或單用。抗炎止痛藥可根據患者關節疼痛或腫脹等表現而随時短期應用。黏性補充治療具有良好的改善症狀、改進功能和提高生活質量的作用，對于有适應證及有條件的患者應推廣應用。

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