骨性關節炎的發病機制

 
　　骨性關節炎是最常見的一種慢性進行性關節病。40歲以上的人群中超過半數有X線所見的骨關節炎表現。本病的基本病理變化爲關節軟骨和軟骨下骨損傷、骨質增生及關節内組織的炎性病變。許多研究證明，本病主要由軟骨退行性變而緻的概念并不正确。本文就近年來國内外對骨性關節炎發病機制的認識進行了讨論。
一、 骨性關節炎的誘發因素
　　骨性關節炎的發生與關節局部因素、全身因素及個體遺傳素質均有密切的關系。關節軟骨及軟骨下骨受到直接或間接的壓力和磨擦損傷可能是骨性關節炎起病的主要誘發因素。研究證明，直接的壓力作用可使動物的關節軟骨細胞激活，引起蛋白酶和炎性細胞因子的分泌，進而導緻軟骨及其周圍組織中膠原等蛋白的降解及炎性介質增加（1）。肥胖者膝關節骨性關節炎發生率增加即與這一機制有關。此外，随年齡增大，關節周圍韌帶松馳、神經反射減緩及外傷等均可緻關節不穩，造成軟骨的壓力不平衡及損傷，進而出現軟骨細胞激活、蛋白酶類及炎性細胞因子分泌增加等骨性關節炎的病理變化。
　　除關節軟骨損傷的作用外，骨性關節炎的另一個誘發因素是不同原因所緻的軟骨下骨組織細微結構的異常。臨床研究發現，不少骨性關節炎患者在關節軟骨的形态學變化之前即出現軟骨下骨硬化等X線改變。反複的關節微創傷可引起軟骨下骨組織的微骨折，并引起關節軟骨的生物力學和代謝的變化、骨硬化及骨贅形成（2）。
　　許多研究發現，遺傳因素在部分骨性關節炎患者的發病中發揮了一定作用，如以Hebarden結節爲突出表現的患者存在4q26-q27、7p15-p21及Xcen基因的連鎖不平衡。II型前膠原（COL2A1）基因突變與家族性骨性關節炎有關。此外，IV型、V型、VI型膠原及COL9A1基因突變均可能是骨性關節炎的易感基因（3）。這些基因可能在一定程度上參與了不同骨性關節炎個體的發病，但是對其參與骨性關節炎發病的機制國内外的研究尚少。
二、 骨性關節炎病變進展的機制
　　骨性關節炎基本病變主要發生在關節軟骨、軟骨下骨及關節滑膜，其病變的特點爲緻炎性蛋白和酶類分子增加，以及炎性抑制性因子的減少。一方面，軟骨細胞受不同因素的作用活化後産生I、IIa、III、VI、X型膠原明顯增加，以及這些膠原成分的降解增強。軟骨細胞和滑膜細胞産生的基質金屬蛋白酶（MMPs）、白細胞介素（IL）1和腫瘤壞死因子（TNF）a等緻炎性細胞因子、炎性介質及自由基等的水平顯著升高。這些炎性成分又可作用于軟骨細胞、滑膜細胞及其周圍組織進一步促進緻炎因子的産生，終至出現軟骨破壞。另一方面，骨關節炎患者軟骨基質中金屬蛋白酶組織抑制物（TIMPs）明顯減少，軟骨細胞及滑膜的IL4、IL10及和IL13等抑制性細胞因子産生水平降低，使這些細胞因子抑制緻炎性細胞因子IL1的作用減弱（4）。因此，骨性關節炎患者的關節病變進展與緻炎性因子的增高和炎性抑制因子的水平減低兩方面的因素有關。
　　近幾年的研究提示，骨性關節炎患者的病程早期即出現軟骨和軟骨下骨的保護和修複現象。主要的發現包括兩個方面：第一，骨性關節炎者軟骨細胞、軟骨下骨組織及滑膜中的血小闆獲得性生長因子（PDGF），胰島素樣生長因子 (IGF)- I和轉化生長因子 (TCF)-b的水平升高（5）。這些因子與基質有較強的親和力并可抑制炎性細胞因子的作用，因而可減緩軟骨及軟骨下骨組織損傷的發生。但是，這些生長因子水平的升高同時參與了骨硬化及骨贅的形成。第二，骨性關節炎的軟骨下骨組織代謝增強，骨生成蛋白(BMP)-2等生長因子産生增多。BMP-2對軟骨損傷有一定的修複作用，但遠不足以抵消本病中緻炎因素等對軟骨的損傷。同時，IGF-1等的促軟骨修複作用也受到其受體或結合蛋白的抑制。因此，上述生長因子在骨性關節炎的保護及修複作用并不能阻止骨性關節炎的病變進展。
　　軟骨細胞活化及軟骨下骨微骨折等病變的結果主要導緻緻炎性成份及生長因子的産生增多和炎性抑制因子的産生減少。同時，這些炎性成份還可引起關節液内磷酸鈣結晶的形成。這些緻炎因子及結晶等導緻軟骨細胞及軟骨下骨的損傷，并進一步促進上述炎性或破壞性因子的産生，最終出現軟骨破壞、滑膜炎症、骨硬化和骨贅形成等骨性關節炎病變的發生