急性腎小管壞死發病機理
https://daz120.org/index1.html 2008-06-26 14:27:33
關鍵詞：急性腎小管壞死
急性腎小管壞死的發病機理是多環節的。腎血流動力學改變和急性腎小管損害等爲主要因素。茲将各種學說要點分述如下：
（一）腎血流動力學改變 腎血流動力學改變在ATN早期已起主導作用，且常常是始動因素。在出血性休克或嚴重血容量不足時，由于神經和體液的調節，全身血液重新分配，腎動脈收縮，腎血流量可明顯減少，腎灌注壓力降低和腎小球入球小動脈明顯收縮，造成腎皮質缺血和ATN的發生。有時在大出血引起急性缺血性ATN的早期，雖經迅速補充血容量，腎血流量恢複，但腎小球濾過率，GFR仍不恢複，說明在ATN早期，就存在腎内血流動力學改變和腎血流分布異常。這些腎血流動力學異常的病理生理基礎考慮與下列各因素有關。
1.腎神經的作用 腎交感神經纖維廣泛分布于腎血管及腎小球旁體。腎上腺素能活性增強引起腎血管收縮，導緻腎血流量與GFR降低。在缺血型ATN時刺激腎神經後所引起腎血管收縮程度遠超過對正常動物的刺激，說明ATN時血管對腎神經刺激的敏感性增加，但此種增強反應可被鈣通道阻斷劑所抑制，提示腎神經刺激所出現的腎血管收縮是與腎血管平滑肌鈣活性改變有關。但臨床上觀察到在無神經支配的腎髒，如同種異體腎移植恢複腎血供後發生缺血型ATN的發生率可高達30%，又不支持腎神經在ATN的發生中的主導作用。
2.腎組織内腎素-血管緊張素的作用 腎組織内有完整的腎素-血管緊張素系統。缺血性ATN時，腎血循環徑路改變多認爲與腎組織内腎素-血管緊張素系統的激活，導緻入球小動脈強烈收縮有關。但抑制腎素活性和拮抗血管緊張素Ⅱ仍可發生ATN，說明腎素-血管緊張素系統并非是ATN決定性因素。
3.腎内前列腺素的作用 腎内前列腺素特别是前列腺環素PGI2在腎皮質合成，有顯著擴張血管作用，它可增加腎血流量和GFR，并有利鈉和對抗抗利尿激素對集合管對水的重吸收作用，起到利尿的作用。已證實在ATN時血中及腎組織内PGI2明顯減少；現已證明腎内PGI2有防止缺血性ATN的發生，前列腺素拮抗劑消炎痛則可加速缺血性腎損害。此外在腎缺血時，腎皮質合成血栓素增加，亦促使腎血管收縮。但目前尚無證據說明前列腺素在ATN中起到主導作用。
4.内皮細胞源性收縮及舒張因子在ATN中的作用 多年來不少學者強調血管内皮源性收縮因子病理性分泌增多以及血管内皮源性舒張因子如氧化氮（NO）釋放障礙對ATN血流動力學改變起重要作用。他們發現ATN早期腎血流量減少，不是由于腎素-血管緊張素的作用所緻，而是腎缺血、缺氧時，血管内皮細胞釋放較多内皮素（實驗中發現低濃度内皮素可使腎血管強烈并持續收縮，腎小血管阻力增加，導緻GFR下降或停止。腎小球毛細血管和系膜細胞、真小血管有高密集的内皮素受體。實驗性腎血管内持續注射内皮素也可引起腎血管明顯收縮），後者引起腎入球和出球小動脈收縮阻力升高，且以入球小動脈阻力增加更爲明顯，故腎血流和GFR平行下降。但有時患者血清内皮素濃度增加十多倍，臨床上不發生ATN。正常血管内皮尚能釋放舒張因子，協同調節血流量以維持血循環，對腎髒則有增加血流量、降低入球與出球小動脈阻力的作用。ATN早期血管内皮舒張因子的釋放即有障礙，缺血再灌注後氧自由基增多亦影響舒張因子的釋放。在此情況下對腎血流動力學改變可能較爲突出。目前認爲内皮細胞收縮與舒張因子調節失衡可能對某些類型ATN的發生和發展起重要作用。
5.腎髓質瘀血 在缺血型ATN模型中尚觀察到腎髓質外區和皮質内區受損最爲明顯，且腎髓質瘀血程度與ATN損害程度明顯相關。髓質瘀血缺氧首先影響袢升支粗段腎小管細胞血供，由于袢升支粗段是一高耗能區，對缺氧異常敏感，缺氧的小管細胞對主動重吸收氯化鈉能力降低。袢升支粗段損傷可使T-H糖蛋白易在粗段中沉積，引起遠端小管腔阻塞及管腔液外溢。故認爲缺血性ATN時髓質瘀血也是重要發病因素。
（二）腎缺血-丙灌注細胞損傷機理 腎組織在急性缺血、缺氧後恢複血供，如休克糾正後、大出血輸血後、體外循環或心髒複蘇恢複後、移植腎血循環恢複後，産生大量氧自由基。缺氧時能量分解多于合成，三磷酸腺苷分解産物次黃嘌呤聚集，在黃嘌呤氧化酶作用下産生大量黃嘌呤，繼而氧自由基産生增多。腎組織細胞膜富含脂類物質，如多價不飽和脂肪酸，後者與自由基有高度親和作用，産生多種脂質過氧化物。後者可使細胞膜上多價不飽和脂肪酸與蛋白質比例失調，緻使細胞膜上多價不飽和脂肪酸與蛋白質比例失調，緻使細胞膜液體流動性和通透性發生改變，從而使功能障礙，各種酶活性降低，毛細血管通透性明顯增加，滲出增多導緻細胞和間質水腫等。自由基等損傷細胞膜又使大量細胞外鈣離子進入細胞内，使細胞内鈣離子增多，細胞死亡。此外，腎缺血時皮質線粒體功能明顯降低，也使三磷酸腺苷合成減少，使細胞膜上依賴三磷酸腺苷能量的離子轉運功能降低，細胞内鈣離子聚積，後者又刺激線粒體對鈣離子的攝取增加，線粒體内鈣含量過高而導緻細胞死亡。用鈣離子拮抗劑可預防細胞内鈣濃度增加，從而預防ATN的發生。
（三）急性腎小管損害學說 嚴重擠壓傷和急性毒物中毒，如、砷等引起的ATN病理變化中以腎小管細胞脫落、壞死等急性損害及腎間質水腫等爲主要改變，而腎小球和腎血管改變相對較輕或缺如，說明ATN主要發病機理是由于腎小管原發性損害引起GFR降低或停止。1975年Thurar等認爲ATN時GFR下降是由于腎小管急性損害引起小管-小球反饋機理所緻。近幾年不少學者又提出腎小管上皮細胞粘附因子和生長因子在ATN發生、發展和腎小管修複中的重要作用。
1.腎小管阻塞學說 毒素等可直接損害腎小管上皮細胞，其病變均勻分布，以近端小管爲主。壞死的腎小管上皮細胞及脫落上皮細胞和微絨毛碎屑、細胞管型或血紅蛋白、肌紅蛋白等阻塞腎小管，導緻阻塞部近端小管腔内壓升高，繼使腎小球囊内壓力升高，當後者壓力與膠體滲透壓之和接近或等于腎小球毛細管内壓時，遂引起腎小球濾過停止。實驗證明腎缺血或腎毒性引起亞緻死性腎小管損傷中，主要表現爲近端小管刷狀緣脫落、細胞腫脹和空泡變性等。腎小管上皮細胞（TEC）從基膜上脫落，使腎小管基膜上出現缺損/剝脫區。但脫落的TEC多數形态完整并有存活能力。同樣有兔缺血性和中毒性腎損害模型中，尿液中TEC數也明顯增多。說明ATN時TEC會發生脫落，且有相當數量的TEC并未死亡。研究表明TEC從基膜上脫落，是由于腎小管細胞粘附力發生改變。已知腎小管上皮細胞粘附分子家族中以整合素對ATN的發生影響最大。整合素能介導細胞與細胞和細胞與基質的粘附，并維持腎小管結構的完整性。在TEC損傷中細胞粘附性的變化表現在：①細胞骨架的改變，尤其是肌動蛋白微絲成份對TEC與細胞、細胞與基質間的粘附具有重要作用，在腎小管上皮損傷時，細胞骨架成份發生改變，導緻TEC從基膜上脫落。②整合素的變化，缺血再灌注損傷可引起明顯的整合素重分布異常，特别在小管結構未受損傷區域，小管上皮失去整合素的極性分布，提示再灌注可引起細胞粘附性改變，整合素在損傷細胞表面的過度表達可能增高小管腔中細胞與細胞的粘附，促進阻塞小管腔的細胞團塊形成。③基質蛋白的變化，1991年Lin和Walker報告實驗動物鉗夾腎蒂後30～40分鍾，免疫熒光半定量分析可見層粘蛋白有一度性降低，缺血性損傷後3～4天皮質和皮髓質交界處層粘蛋白增加，膠粘蛋白（tenasein）和纖維連接蛋白在缺血後1～2天開始增加，第5天達高峰，Ⅳ型膠原染色無變化。這些研究表明缺血性損傷早期有基質成分的明顯改變，這些改變會影響TEC的粘附性，可能與TEC的脫落和損傷後的修複有關。總之，對TEC粘附機制以及疾病狀态下TEC粘附性改變的研究目前尚處于初級階段，一旦這些作用過程被闡明，必将對ATN發病機理的研究發生重大影響。對上皮細胞脫落機制的理解有助于從根本上探尋防止脫落和增強修複的方法，維護上皮系統功能的完整性，減輕病理損傷。
2.返漏學說 指腎小管上皮損傷後壞死、脫落，腎小管壁出現缺損和剝脫區，小管管腔可與腎間質直接相通，緻使小管腔中原尿液返流擴散到腎間質，引起腎間質水腫，壓迫腎單位，加重腎缺血，使GFR更降低。但Donohoe等在實驗性ATN中觀察到僅在嚴重腎小管壞死時才遇到腎小管原液有反漏現象。其他實驗也證明腎血流量與GFR下降可先于腎小管液回漏，說明後者不是ATN起病始動因素。但ATN時腎間質水腫程度嚴重是疾病發展一個重要因素。
3.管-球反饋機制 缺血、腎毒性等因素引起急性腎小管損傷，緻使該段腎小管重吸收鈉、氯等明顯減少，管腔内鈉、氯濃度增加，經遠端小管時緻密斑感應使入球小動脈分泌腎素增多，繼之血管緊張素Ⅰ、Ⅱ增加，使入球小動脈和腎血管收縮，腎血管阻力增加，GFR明顯下降。此外，腎小管血供明顯減少，使腎内前列腺環素釋放到皮質内減少，腎血流量與GFR更進一步降低。
4.彌散性血管内凝血（DIC） 敗血症、嚴重感染、流行性出血熱、休克、産後出血、胰腺炎和燒傷等原因引起ATN，常有彌漫性微血管損害。血小闆和纖維蛋白沉積在損傷的腎血管内膜，引起血管阻塞或血流不暢，紅細胞流經受損的血管時易發生變形、破碎、溶解，導緻微血管内溶血，血小闆凝集性增加和血管痙攣收縮尚可能因腎缺血時前列腺環素減少有關。上述各種病因常易激活凝血途徑并抑制纖維蛋白溶解，造成微血管血栓形成。一般認爲DIC是一種危重情況。它可作爲ATN的成因，但也可在ATN病程進展中出現，可造成或加重雙側腎皮質壞死。在無并發症的ATN中罕見DIC發生，因此DIC不能作爲ATN的普遍發病機理。
80年代起ATN的發病機理研究取得豐碩進展，但迄今尚難以一個學說來解釋ATN全部現象，可能不同病因、不同的腎小管病理損害類型，可能有其共同的始動機制和持續發展因素，且各學說之間是相互聯系的和交錯發生的。目前對ATN發病機理的各環節的深入認識和了解，對早期防治有積極的指導意義。
（一）腎血流動力學改變 腎血流動力學改變在ATN早期已起主導作用，且常常是始動因素。在出血性休克或嚴重血容量不足時，由于神經和體液的調節，全身血液重新分配，腎動脈收縮，腎血流量可明顯減少，腎灌注壓力降低和腎小球入球小動脈明顯收縮，造成腎皮質缺血和ATN的發生。有時在大出血引起急性缺血性ATN的早期，雖經迅速補充血容量，腎血流量恢複，但腎小球濾過率，GFR仍不恢複，說明在ATN早期，就存在腎内血流動力學改變和腎血流分布異常。這些腎血流動力學異常的病理生理基礎考慮與下列各因素有關。
1.腎神經的作用 腎交感神經纖維廣泛分布于腎血管及腎小球旁體。腎上腺素能活性增強引起腎血管收縮，導緻腎血流量與GFR降低。在缺血型ATN時刺激腎神經後所引起腎血管收縮程度遠超過對正常動物的刺激，說明ATN時血管對腎神經刺激的敏感性增加，但此種增強反應可被鈣通道阻斷劑所抑制，提示腎神經刺激所出現的腎血管收縮是與腎血管平滑肌鈣活性改變有關。但臨床上觀察到在無神經支配的腎髒，如同種異體腎移植恢複腎血供後發生缺血型ATN的發生率可高達30%，又不支持腎神經在ATN的發生中的主導作用。
2.腎組織内腎素-血管緊張素的作用 腎組織内有完整的腎素-血管緊張素系統。缺血性ATN時，腎血循環徑路改變多認爲與腎組織内腎素-血管緊張素系統的激活，導緻入球小動脈強烈收縮有關。但抑制腎素活性和拮抗血管緊張素Ⅱ仍可發生ATN，說明腎素-血管緊張素系統并非是ATN決定性因素。
3.腎内前列腺素的作用 腎内前列腺素特别是前列腺環素PGI2在腎皮質合成，有顯著擴張血管作用，它可增加腎血流量和GFR，并有利鈉和對抗抗利尿激素對集合管對水的重吸收作用，起到利尿的作用。已證實在ATN時血中及腎組織内PGI2明顯減少；現已證明腎内PGI2有防止缺血性ATN的發生，前列腺素拮抗劑消炎痛則可加速缺血性腎損害。此外在腎缺血時，腎皮質合成血栓素增加，亦促使腎血管收縮。但目前尚無證據說明前列腺素在ATN中起到主導作用。
4.内皮細胞源性收縮及舒張因子在ATN中的作用 多年來不少學者強調血管内皮源性收縮因子病理性分泌增多以及血管内皮源性舒張因子如氧化氮（NO）釋放障礙對ATN血流動力學改變起重要作用。他們發現ATN早期腎血流量減少，不是由于腎素-血管緊張素的作用所緻，而是腎缺血、缺氧時，血管内皮細胞釋放較多内皮素（實驗中發現低濃度内皮素可使腎血管強烈并持續收縮，腎小血管阻力增加，導緻GFR下降或停止。腎小球毛細血管和系膜細胞、真小血管有高密集的内皮素受體。實驗性腎血管内持續注射内皮素也可引起腎血管明顯收縮），後者引起腎入球和出球小動脈收縮阻力升高，且以入球小動脈阻力增加更爲明顯，故腎血流和GFR平行下降。但有時患者血清内皮素濃度增加十多倍，臨床上不發生ATN。正常血管内皮尚能釋放舒張因子，協同調節血流量以維持血循環，對腎髒則有增加血流量、降低入球與出球小動脈阻力的作用。ATN早期血管内皮舒張因子的釋放即有障礙，缺血再灌注後氧自由基增多亦影響舒張因子的釋放。在此情況下對腎血流動力學改變可能較爲突出。目前認爲内皮細胞收縮與舒張因子調節失衡可能對某些類型ATN的發生和發展起重要作用。
5.腎髓質瘀血 在缺血型ATN模型中尚觀察到腎髓質外區和皮質内區受損最爲明顯，且腎髓質瘀血程度與ATN損害程度明顯相關。髓質瘀血缺氧首先影響袢升支粗段腎小管細胞血供，由于袢升支粗段是一高耗能區，對缺氧異常敏感，缺氧的小管細胞對主動重吸收氯化鈉能力降低。袢升支粗段損傷可使T-H糖蛋白易在粗段中沉積，引起遠端小管腔阻塞及管腔液外溢。故認爲缺血性ATN時髓質瘀血也是重要發病因素。
（二）腎缺血-丙灌注細胞損傷機理 腎組織在急性缺血、缺氧後恢複血供，如休克糾正後、大出血輸血後、體外循環或心髒複蘇恢複後、移植腎血循環恢複後，産生大量氧自由基。缺氧時能量分解多于合成，三磷酸腺苷分解産物次黃嘌呤聚集，在黃嘌呤氧化酶作用下産生大量黃嘌呤，繼而氧自由基産生增多。腎組織細胞膜富含脂類物質，如多價不飽和脂肪酸，後者與自由基有高度親和作用，産生多種脂質過氧化物。後者可使細胞膜上多價不飽和脂肪酸與蛋白質比例失調，緻使細胞膜上多價不飽和脂肪酸與蛋白質比例失調，緻使細胞膜液體流動性和通透性發生改變，從而使功能障礙，各種酶活性降低，毛細血管通透性明顯增加，滲出增多導緻細胞和間質水腫等。自由基等損傷細胞膜又使大量細胞外鈣離子進入細胞内，使細胞内鈣離子增多，細胞死亡。此外，腎缺血時皮質線粒體功能明顯降低，也使三磷酸腺苷合成減少，使細胞膜上依賴三磷酸腺苷能量的離子轉運功能降低，細胞内鈣離子聚積，後者又刺激線粒體對鈣離子的攝取增加，線粒體内鈣含量過高而導緻細胞死亡。用鈣離子拮抗劑可預防細胞内鈣濃度增加，從而預防ATN的發生。
（三）急性腎小管損害學說 嚴重擠壓傷和急性毒物中毒，如、砷等引起的ATN病理變化中以腎小管細胞脫落、壞死等急性損害及腎間質水腫等爲主要改變，而腎小球和腎血管改變相對較輕或缺如，說明ATN主要發病機理是由于腎小管原發性損害引起GFR降低或停止。1975年Thurar等認爲ATN時GFR下降是由于腎小管急性損害引起小管-小球反饋機理所緻。近幾年不少學者又提出腎小管上皮細胞粘附因子和生長因子在ATN發生、發展和腎小管修複中的重要作用。
1.腎小管阻塞學說 毒素等可直接損害腎小管上皮細胞，其病變均勻分布，以近端小管爲主。壞死的腎小管上皮細胞及脫落上皮細胞和微絨毛碎屑、細胞管型或血紅蛋白、肌紅蛋白等阻塞腎小管，導緻阻塞部近端小管腔内壓升高，繼使腎小球囊内壓力升高，當後者壓力與膠體滲透壓之和接近或等于腎小球毛細管内壓時，遂引起腎小球濾過停止。實驗證明腎缺血或腎毒性引起亞緻死性腎小管損傷中，主要表現爲近端小管刷狀緣脫落、細胞腫脹和空泡變性等。腎小管上皮細胞（TEC）從基膜上脫落，使腎小管基膜上出現缺損/剝脫區。但脫落的TEC多數形态完整并有存活能力。同樣有兔缺血性和中毒性腎損害模型中，尿液中TEC數也明顯增多。說明ATN時TEC會發生脫落，且有相當數量的TEC并未死亡。研究表明TEC從基膜上脫落，是由于腎小管細胞粘附力發生改變。已知腎小管上皮細胞粘附分子家族中以整合素對ATN的發生影響最大。整合素能介導細胞與細胞和細胞與基質的粘附，并維持腎小管結構的完整性。在TEC損傷中細胞粘附性的變化表現在：①細胞骨架的改變，尤其是肌動蛋白微絲成份對TEC與細胞、細胞與基質間的粘附具有重要作用，在腎小管上皮損傷時，細胞骨架成份發生改變，導緻TEC從基膜上脫落。②整合素的變化，缺血再灌注損傷可引起明顯的整合素重分布異常，特别在小管結構未受損傷區域，小管上皮失去整合素的極性分布，提示再灌注可引起細胞粘附性改變，整合素在損傷細胞表面的過度表達可能增高小管腔中細胞與細胞的粘附，促進阻塞小管腔的細胞團塊形成。③基質蛋白的變化，1991年Lin和Walker報告實驗動物鉗夾腎蒂後30～40分鍾，免疫熒光半定量分析可見層粘蛋白有一度性降低，缺血性損傷後3～4天皮質和皮髓質交界處層粘蛋白增加，膠粘蛋白（tenasein）和纖維連接蛋白在缺血後1～2天開始增加，第5天達高峰，Ⅳ型膠原染色無變化。這些研究表明缺血性損傷早期有基質成分的明顯改變，這些改變會影響TEC的粘附性，可能與TEC的脫落和損傷後的修複有關。總之，對TEC粘附機制以及疾病狀态下TEC粘附性改變的研究目前尚處于初級階段，一旦這些作用過程被闡明，必将對ATN發病機理的研究發生重大影響。對上皮細胞脫落機制的理解有助于從根本上探尋防止脫落和增強修複的方法，維護上皮系統功能的完整性，減輕病理損傷。
2.返漏學說 指腎小管上皮損傷後壞死、脫落，腎小管壁出現缺損和剝脫區，小管管腔可與腎間質直接相通，緻使小管腔中原尿液返流擴散到腎間質，引起腎間質水腫，壓迫腎單位，加重腎缺血，使GFR更降低。但Donohoe等在實驗性ATN中觀察到僅在嚴重腎小管壞死時才遇到腎小管原液有反漏現象。其他實驗也證明腎血流量與GFR下降可先于腎小管液回漏，說明後者不是ATN起病始動因素。但ATN時腎間質水腫程度嚴重是疾病發展一個重要因素。
3.管-球反饋機制 缺血、腎毒性等因素引起急性腎小管損傷，緻使該段腎小管重吸收鈉、氯等明顯減少，管腔内鈉、氯濃度增加，經遠端小管時緻密斑感應使入球小動脈分泌腎素增多，繼之血管緊張素Ⅰ、Ⅱ增加，使入球小動脈和腎血管收縮，腎血管阻力增加，GFR明顯下降。此外，腎小管血供明顯減少，使腎内前列腺環素釋放到皮質内減少，腎血流量與GFR更進一步降低。
4.彌散性血管内凝血（DIC） 敗血症、嚴重感染、流行性出血熱、休克、産後出血、胰腺炎和燒傷等原因引起ATN，常有彌漫性微血管損害。血小闆和纖維蛋白沉積在損傷的腎血管内膜，引起血管阻塞或血流不暢，紅細胞流經受損的血管時易發生變形、破碎、溶解，導緻微血管内溶血，血小闆凝集性增加和血管痙攣收縮尚可能因腎缺血時前列腺環素減少有關。上述各種病因常易激活凝血途徑并抑制纖維蛋白溶解，造成微血管血栓形成。一般認爲DIC是一種危重情況。它可作爲ATN的成因，但也可在ATN病程進展中出現，可造成或加重雙側腎皮質壞死。在無并發症的ATN中罕見DIC發生，因此DIC不能作爲ATN的普遍發病機理。
80年代起ATN的發病機理研究取得豐碩進展，但迄今尚難以一個學說來解釋ATN全部現象，可能不同病因、不同的腎小管病理損害類型，可能有其共同的始動機制和持續發展因素，且各學說之間是相互聯系的和交錯發生的。目前對ATN發病機理的各環節的深入認識和了解，對早期防治有積極的指導意義。
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