治療乙肝病毒的新武器

　　在美國及全球，慢性HBV感染是導緻肝硬化和肝細胞癌的主要原因。清除感染和預防慢性感染并發症是治療的雙重目标。90年代中期以前，可選擇的治療藥物隻限于幹擾素一種。而最近5年，抗HBV藥物出現爆炸式的發展。

　　α幹擾素和拉米夫定是目前獲準用于治療慢性HBV感染的兩種藥物。幹擾素有抗病毒和免疫調節兩方面作用。應用幹擾素5MU每日1次或10MU1周3次能使20％宿主HBVe抗原消失，6％宿主HBV表面抗原消失，且在大多數病例療效持久。拉米夫定是目前唯一獲準用于治療慢性HBV感染的口服藥。它能與dCTP競争參與HBVDNA合成，整合後終止病毒DNA合成。某些脫氧核苷類似物，包括正處于不同臨床研究階段的泛昔洛韋、Entecavir、Emtricitabine及Adefovirdipivoxil等的主要機制是與HBV多聚酶的天然底物競争，終止病毒DNA鏈的合成。

　　最近報道有兩種新的抗HBV藥：N-壬基—脫氧野尻黴素（DNJ）和N-壬基—脫氧半乳糖野尻黴素（DGJ）。N-壬基—DNJ是一種N-丁基—DNJ的衍生物。在葡糖苷酶抑制劑N-丁基—DNJ的作用下，病毒糖蛋白可發生錯誤折疊，HBVDNA在細胞内蓄積，HBV釋放減少。N-壬基—DGJ并非葡糖苷酶抑制劑，但卻有更強的抗HBV療效。在所用濃度下N-壬基—DNJ和N-壬基—DGJ能使HBVDNA合成分别減少8/9和14/15。它的抗病毒活性次于拉米夫定，但與其它核苷類似物相當。值得注意的是它們不幹擾葡糖苷酶活性，也無細胞毒性。可能是通過幹擾前基因組RNA衣殼形成，加速病毒核心顆粒降解，影響前基因組RNA逆轉錄而發揮作用。此外，它們能抑制病毒核心蛋白與導緻核蛋白錯誤裝配和穩定的特異細胞因子間的相互作用。作爲新的抗HBV藥，N-壬基—DNJ和N-壬基—DGJ作用機制獨特，彌補了核苷類似物作用的不足，而且沒有核苷類似物的缺點，如幹擾核酸合成，線粒體毒性等。

　　随着新的抗HBV藥物不斷在臨床應用，對慢性HBV感染将可能進行聯合治療。但爲HBV治療設計最佳聯合方案，應考慮到藥物效能、藥物吸收活化機制、藥物作用位點、對cccDNA影響及長期治療而引起特異病毒突變等問題。在設計方案時，與每種藥物相關的特異病毒突變也很重要。最後，有多種作用機制的藥物優于隻有單一機制的藥物。

　　亞氨基糖N-壬基—DNJ和N-壬基—DGJ能否作爲抗HBV藥仍需進一步研究。它們對cccDNA及在“保護地”如膽管上皮細胞中病毒顆粒的作用目前尚未确定。随着抗HBV藥物數量的增加，對每一種藥物獨特性質了解的增長，針對特異病人和病毒特征的聯合治療将會出現。