遺傳性補體缺陷病是由什麽原因引起的？

　　大多數補體遺傳缺陷屬常染色體隐性遺傳，少數爲常染色體顯性遺傳，而備解素缺陷則屬X染色體連鎖隐性遺傳。

　　根據遺傳特征，可将補體遺傳性缺陷病分爲4類：純合遺傳缺陷、雜合遺傳缺陷、補體蛋白功能紊亂和同種異型所緻的補體缺陷。純合遺傳缺陷者體内該補體成分完全缺失，常表現爲無CH50活性，而其他補體水平均正常;雜合缺陷患者所缺乏的補體的水平爲正常水平的一半，CH50也是正常水平的一半，而其他補體成分水平正常;補體蛋白功能紊亂，患者血中補體水平在正常範圍内，有時甚至高出正常水平，但補體蛋白功能卻十分低下;補體的同種異型遺傳缺陷通常是常染色體共顯性遺傳。另外補體缺陷也可分爲完全缺陷和部分缺陷。由于補體的調節特點和其結構間的相關性，在臨床上，雖然大多數情況下都是所缺陷的補體成分水平明顯降低或檢測不到，而其他補體水平正常，但也有一些例外，如在純合C1r缺陷時，C1s的濃度也有所降低，一些C2缺陷的患者伴有B因子水平降低，這是由于原發缺陷的補體蛋白和繼發缺乏的補體蛋白間有高度的結構同源性。另外，B因子和C2的基因在第6号染色體上位置十分相近，因而與它們具有相似的調節機制也有關。在遺傳性血管神經性水腫(HAE)中，C4和C2的水平降低。I因子和H因子缺陷時B因子和C3水平降低分别是由于經典和旁路途徑過度激活所緻。由于缺乏補體成分使經典和(或)旁路激活系統功能受損及對T細胞依賴性抗原的抗體反應缺陷，造成患者對病毒感染時間延長或免疫複合物在循環中存在時間延長。

　　(一)遺傳性C1缺陷

　　遺傳性C1q缺陷有2種，一種遺傳性C1q缺陷是由于不能合成C1q(占60%)，因此血肖中測不出C1q的抗原性;另一種C1q缺陷則是由于合成了無功能的C1q分子(占40%)，因而，雖然可檢測到C1q的抗原性，但C1q功能紊亂，造成C1q功能缺陷。C1q由A、B、C3條鏈中的任一條鏈的6個拷貝組成，有研究認爲，C1q缺陷常是由于不能合成B鏈之故，而C1r、C1s缺陷極少見。

　　幾乎所有的C1缺陷患者都患有免疫複合物性疾病，常見者爲系統性紅斑狼瘡或盤狀狼瘡或腎小球腎炎，少數遺傳性C1缺陷患者可伴有嚴重細菌感染，如肺炎、腦膜炎、金黃色葡萄球菌所緻的敗血症等疾病，但也有患者無臨床表現。免疫複合物性疾病的發生是由于C1缺陷不能抑制免疫複合物沉積，造成免疫複合物沉積于組織部位所緻。測定血清C1水平可确診。在SLE患者，當其他臨床疾病活動的指标都好轉但仍有持續的CH50降低時，應考慮有本病的可能。

　　(二)遺傳性C2缺陷

　　遺傳性C2缺陷是白人中最常見的遺傳性補體缺陷，發病率約爲1/萬。約40%的雜合C2補體缺陷患者同時患有SLE。對SLE的研究發現，SLE患者中 HLA-DR2和DR3的出現率增高。遺傳性C2缺陷伴SLE的患者血中常測不到抗核抗體及抗dsDNA抗體或滴度極低，神經系統受累及嚴重腎髒損害少見，但皮損及關節表現明顯，常給臨床診斷SLE造成困難。C2缺陷患者的MHC标志具有高度限制性，大多數C2無效基因C2QO位于HLA-A25 (A10)，B18、BFS、C2QO、C4A4、C4B2及DR2的單倍體上，幾乎所有這些基因都與其中的部分基因同時存在，提示C2缺陷患者具有完整的單倍體型。現有C2缺陷的單倍體型都是這些原始突變派生而來，目前已知C2缺陷患者，常反複發生由肺炎球菌、金黃色葡萄球菌、萘瑟菌和流感杆菌所緻的肺炎、腦膜炎或菌血症。HLA-A和HLA-B基因與抗原識别及其免疫反應有關，而HLA-D基因與可溶性抗原的免疫反應有關。在1%的減數分裂中發生了 HLA-A與HLA-B及HLA-B與HLA-DR的基因交叉。有人認爲，C2缺陷患者易患感染性疾病與此有關，但也有部分C2缺陷患者無臨床表現。

　　(三)遺傳性C3缺陷

　　遺傳性C3缺陷有3種類型，一種患者的C3基因爲無效基因或C3基因功能低下造成C3功能缺失;另一種是C3缺陷伴有遺傳性3b滅活C3B INA物缺陷，不能使C3裂解成C3c和C3d而被滅活。持續存在的C3b與B因子相互作用使旁路激活系統的正反饋調節失控，使C3進一步消耗，稱爲過度分解即Ⅰ 型，C3b滅活物失活;另有一些患者血清中含有可裂解或能激活C3的循環因子，引起C3缺陷(過度分解Ⅱ型)。遺傳性補體C3缺陷繼發于調節蛋白Ⅰ因子、 H因子缺陷。另外一些患者還可伴有腎小球腎炎或血管炎，但也有少數患者可無症狀。C3缺陷患者對病原體的調理作用受阻，使經C5a的吞噬作用及膜攻擊複合物的溶解細胞作用受損，從而易并發化膿性感染，常反複發生肺炎、菌血症或腹膜炎，緻病菌常爲金黃色葡萄球菌、肺炎球菌及萘瑟菌等。臨床上發現一些C3缺陷患者伴有膜增殖性腎小球腎炎、血尿或蛋白尿等，認爲C3缺陷與一種稱爲C3腎炎因子的物質有關。現已确定C3腎炎因子爲一種抗C3bBb複合物上的新抗原的特異性IgG抗體，它起穩定C3bBb活性型的作用。

　　(四)遺傳性C4缺陷

　　C4有2種基因，即C4A和C4B。在一個患者中，C4A和C4B2個基因座位同時出現無效基因(C4AQO-C4BQO)的情況很少，臨床上常見的爲其中一個單倍型爲無效基因，大多表現爲C4缺陷。C4缺陷患者具有與C4缺陷患者相似的感染易感性，表現爲反複發作的嚴重全身性化膿性感染。

　　C4A阻止免疫複合物沉積的效能比C4B強，因而C4A無效基因患者更易患免疫複合性疾病。近來觀察到10—15%的SLE患者C4基因中的一種基因缺陷，其中有80—90%的患者爲部分C4缺陷，雜合C4缺陷在普通人群中爲20—40%。而在SLE患者及其他自身免疫性疾病如Ⅱ型糖尿病、慢性肝炎和亞急性硬化性全腦炎患者中則占50—80%。Fielder等人發現，15%的SLE患者帶有C4A無效基因。在澳大利亞、日本、中國和美國的調查也表明，10—15%的SLE患者帶有C4A無效基因，而對照人群僅爲2%。在大多數患者中，C4A無效基因是由于DNA上有一段長約30kb的基因缺失所緻。盡管補體缺陷和Ro抗體有一定的相關性，但C4A無效基因患者伴SLE的臨床表現與一般的SLE相似。

　　(五)補體終末成分缺陷

　　補全終末成分即C5b—9，它們共同形成MAC，行使溶解細胞及溶解病原體的作用，終末成分缺陷患者常反複發生嚴重的全身感染，常表現爲萘瑟腦膜炎球菌性腦膜炎和菌血症，有時可發生淋球菌血症造成全身淋球菌感染。雖然也發現終末成分缺陷患者伴發免疫複合物性疾病的發病率增高，但其臨床意義尚不明确。臨床上也發現一些5b—9缺陷患者表現爲健康正常人。

　　1.C5缺陷

　　Rosenfetd等人報告了第一例C5缺陷患者，該患者爲一名SLE患者，伴有多種感染并發症，如腋窩膿腫、中耳炎、帶狀疱疹、腸球菌敗血症、口腔及陰道念珠菌感染等嚴重感染。後來陸續也有病例報告，大多數C5缺陷患者易患瑟菌感染。雜合C5缺陷患者血清中C5水平僅爲正常水平的一半，純合C5 缺陷者血中測不到C5蛋白，且患者血清對細菌的趨化活化也有異常。

　　2.C6缺陷

　　第1例C6缺陷患者表現爲淋球菌性敗血症及淋球菌性關節炎，後來的病例報告提示C6缺陷患者大多伴有萘瑟菌性腦膜炎。雜合C6缺陷患者血中C6水平僅爲正常水平的一半，家系調查發現存在C6無效基因，純合缺陷患者無滅菌活性。也有一些患者合并有SLE等免疫複合物性疾病。

　　3.C7缺陷

　　C7缺陷與C7缺陷的發病率相似。C7缺陷患者中一部分爲健康人。C7缺陷患者最主要的臨床表現也是萘瑟菌感染，少數患者可并發SLE，硬皮病及關節脊柱病。研究表明，C6、C7基因是鏈鎖的，因此臨床上常有C6與C7的聯合缺陷，然而這種缺陷是不完全的，患者血清中不正常的C6和正常結構的C7 的水平均降低，有人認爲，C6基因缺失也能引起C7合成低下，可能是最初轉錄時，C6和C7的mRNA同時轉錄，因此C6基因缺失可引起二者的合成低下。

　　4.C8缺陷

　　C8由α、β、γ3條鏈組成，其中α與γ鏈共結合成一個亞單位，β鏈以非共介形式與α和γ亞單位相連。C8缺陷有2種互補型，一種僅能在中患者血清中檢測到α與γ亞單位，因此這些患者爲β鏈缺陷，另一種爲α、γ亞單位缺陷，這些患者血清中有β鏈。當兩種缺陷同時存在時，則可形成正常的C8。這2種缺陷造成的臨床表現是一樣的，如同C5、C6和C7缺陷，患者有反複的萘瑟菌感染、淋球菌血症和萘瑟菌腦膜炎，一些患者也可并發SLE。C8的α、γ亞單位缺陷常見于黑人中，而β鏈缺陷則常見于白人。

　　5.C9缺陷

　　C9也是MAC的組成成分之一，遺傳性C9缺陷在日本人中多見。臨床上雖然也有C9缺陷所緻的萘瑟菌感染及萘瑟菌性腦膜炎，但它與萘瑟菌感染的相關性較其他終末成分缺陷弱，通常C9缺陷不引起臨床症狀。

　　(六)備解素缺陷

　　有關補體旁路成分缺陷的報道較少，僅有備解素缺陷的報道。備解素缺陷是X連鎖隐性遺傳。現發現的備解素缺陷類型有3型：①血清中檢測不到備解素蛋白;②血清中有活性的備解素水平僅爲政治家的10%;③備解素血清水平正常但無功能。備解素缺陷患者易患感染性疾病，尤其易并發腦膜炎球菌感染，也有另外一些報道認爲，備解素缺陷患者反複發生萘與菌感染性疾病。

　　(七)I因子缺陷

　　I因子缺陷常伴朋C3的過度消耗，故同時伴有C3缺陷。因此，I因子缺陷的臨床表現基本與C3缺陷相同。I因子缺陷患者可伴有嚴重的免疫缺陷，反複發生腦膜炎球菌性腦膜炎，一些患者可無臨床表現，也有一些患者可發生Coomb陽性反應。Alper報道I名I因子缺陷患者有大量組織胺尿，提示由于 C3過度激活成C3a過多所緻。

　　(八)H因子缺陷

　　H因子缺陷較少見，是一種不完全缺陷。H因子缺陷患者血清H因子水平僅爲正常水平的5%，它所引起的臨床表現與I因子缺乏相似，多數患者表現爲反複感染。H因子缺陷可導緻嚴重的獲得性C3缺陷，部分H因子缺陷患者可患有溶血性尿毒症綜合征，一些患者可伴發育小球腎炎，也有少數H因子缺陷患者無臨床表現。

　　(九)C1INH缺陷

　　補體經典激活途徑的調節蛋白C1INH缺陷雖然也與一些自身免疫性疾病有關，但并不引起免疫缺陷性疾病。C1INH缺陷在臨床上引起遺傳性血管神經性水腫(hereditary angioedema,HAE)。C1INH缺陷以常染色體顯性遺傳的方式遺傳，爲雜合遺傳缺陷。C1INH缺陷有二類，一種爲C1INH僅爲正常水平的17%(5—31%);另一種雖然血清中C1INH水平在正常範圍或爲正常水平的4倍，但C1INH存在功能紊亂。 C1INH功能紊亂多爲基因突變所緻，發生功能紊亂的C1INH的分子結構與正常C1INH不同，2者的肽鏈及糖類均不相同。85%的患者屬于第一種類型的缺陷，這二種類型缺陷的臨床表現無差别。由于C1INH缺陷，C1便被無限制地激活，造成C4、C2裂解，因此C1INH缺陷中層患者常伴有C2、C4 水平降低。在疾病發作時可測不到C4和C2。C1INH缺陷使血漿血管舒緩紗釋放增加，從而使緩激肽、激肽均增加，引起血管通透性增加，形成組織水腫。有人認爲一種C2血漿調節片段，C2激肽增加了HAE中的血管通透性。125I标記的正常C1INH的代謝研究發現，在HAE患者中，C1INH的清除增快，而C1INH的合成速率僅爲正常的一半，這提示功能紊亂的C1INH誘導的補體活化加快了正常C1INH的清除。

　　HAE的發病率爲1/15萬，當患者成長到50歲後HAE漸停止發作，每次HAE發作持續2～3天，累及皮膚時，可引起無痛性、無瘙癢的非紅斑性水腫。可于外傷後誘發，如果累及腸道可出現嚴重的水樣腹瀉和腹部絞痛，累及上呼吸道時可引起喉頭水腫、窒息。

　　(十)補體的受體蛋白缺陷

　　位于細胞表面的補體蛋白可作爲初體活化産物的受體，介導吞噬、趨化和白細胞消化。在此系統中，CR1受體與免疫複合物清除有關，引起了人們的重視。

　　在C3和C4激活過程中，破壞了一個硫酯鍵，然後C3b和C4b通過酯和胺與免疫複合物共價結合，C3b與免疫複合物結合後，阻止了免疫複合物沉積，使其保持可溶性狀态;另外，C3b或C3b受體與細胞表面結合，如紅細胞及組織單核細胞，使免疫複合物立即與細胞結合而不停留于血液中。與C3b結合的紅細胞将免疫複合物運輸至單核巨噬細胞後又回至循環中，在此過程中，C3b受體直到了運輸免疫複合物的作用，因此當紅細胞上C3b受體減少時，免疫複合物便沉積于組織緻病。研究發現，SLE患者中的細胞上的C3b受體下降了50%，有人報道，紅細胞上CR1受體表達有許多可遺傳的多态性。在SLE患者中紅細胞上CR1受體數降低且CR1水平與疾病活動性有關。有人SLE患孝順中發現CR1抗體，提示CR1受體缺陷使患者對免疫複合物的清除出現障礙從而使患者晚患SLE。但近來也有報道認爲，CR1數目減少僅是SLE的結果，而不是SLE的病因。