口腔黏膜炎

一、鼻腔給藥的藥物動力學
    藥物進人鼻腔後，主要以三種形式消除。
    1.吸收進入全身循環
    鼻腔存在豐富的毛細血管和淋巴管，鼻腔上皮與血管緊密相連，上皮細胞間間隙較大。藥物尤其是低分子量藥物極易被吸收進人全身循環。
    2.被酶降解
鼻腔部位存在蛋白水解酶，肽類及蛋白類藥物易在該部位被水解。
3.由于纖毛運動而被清除
  纖毛始終按一定的節律運動，其作用是将進人鼻腔部位的異物粒子清除至咽喉處被吞咽而進入胃腸道被排除。
二、影響鼻黏膜吸收的因素
  影響藥物鼻黏膜吸收的因素有藥物理化性質、鼻腔的生理結構和藥物的劑型。
  （一）藥物理化性質對吸收的影響
    1.藥物的親水親脂性
 脂一水分配系數是藥物的重要性質，脂溶性大的藥物易于被鼻腔吸收，疏水物首先吸附于黏液層，滲透（可能會造成對黏液層的破壞）後再被黏液膜表面的親脂性物質所吸收。親水性的藥物鼻腔給藥後吸收比口服和舌下給藥差，生物利用度低。蔣新國采用經典的大鼠鼻腔在體重循環法（in  situ   nasal recirculation method），研究了鹽酸地爾硫卓和對乙酸氛基酚在一系列pH值條件下的吸收情況，結果表明鼻黏膜與大多數生物膜一樣，具有“脂質篩”特性，脂溶性大的藥物容易通過，并且藥物的油一水分配系數與其吸收速度常數之間存在良好的線性關系（γ＝0.9761）。
   2.藥物的分子量
  藥物的分子量大小與鼻黏膜吸收程度有着密切的關系，通常鼻腔藥物轉運途徑可以有效、迅速的轉運分子量小于1000的藥物，在使用吸收促進劑等一些其它的輔助劑後，分子量爲6000或更高一些的藥物也可以被較好的吸收。試驗中分子量爲800的和分子量爲34000的辣根過氧化酶經大鼠鼻腔給藥後，生物利用度分别爲73%和0.6%。一般鼻内吸收随藥物的分子量增高而降低，且鼻腔持續性消除和鼻黏膜分子量依賴性轉運之間存在競争性吸收的關系，轉運最可能的途徑是通過細胞間的連接 ，且水溶物的1g分子量與鼻吸收的1g百分比之間有良好的線性關系(r=-0.996)。分子結構與鼻給藥藥物吸收關系爲：環狀與交聯肽類吸收＞線狀肽類，因前者半徑比後者小。
  3.藥物的pKa值
 藥物的pKa值也是影響藥物鼻黏膜吸收的重要因索。藥物在鼻黏膜内的擴散很大程度上受到藥物解離度的影響，非解離型藥物極性小，脂溶性大容易跨膜擴散。非解離型藥物的多少，取決于藥物的解離常數和體液的pH。如苯甲酸，在pH2.5時，給藥後1小時吸收約44%；而pH7.19時，吸收僅爲13%，此時苯甲酸99.9%爲解離狀态。胰島索的鼻内吸收在pH值爲5.5時爲最小，pH值爲7.5時即接近等電點時吸收率驟然上升。故解離和非解離兩種狀态均能吸收，但非解離狀态吸收更爲迅速。另外從研究pH值和滲透壓變化引起鼻黏膜吸收肽類物質變化機制發現：鼻黏膜吸收促胰液素随pH值的增加而減少，随着氯化鈉容積摩爾濃度增加而增加。
  4. 藥物濃度
  研究胰島素、美克法胺、氮基比林等給藥劑量與吸收量關系表明，劑量與 AUC之間線性關系良好，提示鼻黏膜吸收機制爲被動擴散。但也有相反結果，水楊酸溶液濃度增加，吸收百分率卻下降。
  5.藥液粘度
 Ikeda在青黴素溶液中加人2%HPC,生物利用度由11.7%增加至20%，Hussain在普萘洛爾滴鼻液中加人3.0% M C，血藥濃度顯著上升。但也有報道增加藥液粘度隻降低藥物擴散速度，降低鼻腔清除率，延長藥物吸收時間，而生物利用度并無顯著提高。
    6.藥物的電荷
帶電荷的藥物也易被吸收，因帶正電荷的藥物能與帶負電荷的鼻黏膜結合，因此當分子量增高時雖然濾過阻力增大，但電荷也随之增加而有利于吸收。
 （二）鼻腔的生理結構對吸收的影響
  1、鼻黏膜
  鼻黏膜是一種脂質雙分子膜，可用流動鑲嵌模型解釋。藥物有兩種方式穿過黏膜，一是通過水溶性細胞間隙；二是通過黏膜中的脂質載體通道。由于細胞間隙的直徑一般爲0.4～0.8nm，因此直徑大于0.7 nm的生物的分子不能自由通過細胞間隙。鼻黏膜血管豐富，黏膜上皮毛細血管及腺體周圍毛細血管的内膜，其有窗格樣空隙。所有毛細血管的基底膜呈漏孔狀。小靜脈内膜雖完整，但其基底膜及平滑肌細胞呈高度多孔性。鼻内血管的上述特性，使血管與組織之間容易進行體液及物質交換。
  2.鼻纖毛
  鼻腔除鼻前庭、鼻腔嗅膜及鼻甲前一小區域外，均爲具有纖毛上皮的黏膜。纖毛突出于上皮細胞的表面，每一細胞所具有纖毛的平均數爲8.5，纖毛長約7μm，直徑約爲3/l0μm,從而大大增加了藥物吸收的有效表面積。
  3.酶活性
 有許多酶存在于鼻腔分泌物中，并參與藥物的代謝，鼻腔中的NAOPH一細胞色素P-450酶的含量較肝髒高出3一4倍，能産生一種“僞首過效應”。Kazuhiro Morimoto等在加壓素(Vasopressin）鼻腔制劑中加人蛋白水解酶抑制劑後，其生物利角度得到明顯提高。
  4.黏液
 鼻腔黏膜表面覆有一層黏液，稱爲“黏液氈”，分爲内外兩層，外層含有黏蛋白，較稠厚。黏液氈由于纖毛運動、自身牽引力及吞咽動作，使其不斷向下向後移動至鼻咽部，然後被咽下或咳出。黏液氈和纖毛顫動兩者對清潔吸人空氣排除鼻腔異物有及其重要的作用。因此，黏液氈的移動方向及速度與黏膜上皮纖毛活動有密切關系。一般，鼻腔前1/3部，黏液氈移動遲緩，約每1-2小時更新一次，而其後2/3部則甚活躍，黏液氈約每10分鍾更新一次。
  （三）藥物劑型選擇對吸收的影響
  劑型對藥物的鼻腔吸收有顯著的影響。在以胰島素爲模型藥物制備的鼻腔給藥系統中，噴霧劑的生物利用度（37.4%）顯著高于滴鼻劑（15.7%）；粉霧劑（37.8%）與噴霧劑的生物利用度沒有顯著差别。雙氫的大鼠鼻腔吸收生物利用度粉霧劑爲56%，噴霧劑爲50%，但是粉霧劑比噴霧劑具有較高的化學穩定性和微生物穩定性。粉末制劑、凝膠制劑一般比液體制劑有較高的生物利用度，原因是這些制劑在鼻腔内的滞留時間往往比液體制劑長，延長了藥物與鼻腔黏膜的接觸時間。
三、提高藥物鼻黏膜吸收的方法
（一）添加吸收促進劑
 一般來說，大分子類藥物鼻黏膜很難吸收。較常用的方法是加入吸收促進劑。不同種類的吸收促進劑，促進吸收的效果不同。目前，研究較多的吸收促進劑有溶血卵磷脂（LPC）、環糊精及其衍生物（CD）、膽酸鈉(SC)、脫氧膽酸鈉（SDC）、甘膽酸鈉（SGC）、牛磺膽酸鈉（STC）及Sodium taurodihydrofusidat（STDHF）等，此外，還有一些酶抑制劑。通常上述這些吸收促進劑可以使胰島素在鼻腔給藥後其生物利用度達到30%一50%。Yamamoto等研究表明，鼻黏膜吸收促進劑的作用與藥物分子量有關系。吸收促進劑促進藥物吸收的作用機理主要有：①降低黏膜層粘度，提高黏膜通透性，如油酸、辛酸。②抑制藥物作用部位蛋白水解酶的作用，如膽酸鹽和梭鏈孢酸。③使上皮細胞之間的緊密連接暫時疏松，使藥物容易通過。如環糊精的增溶作用，将鼻黏膜中的磷脂提取、溶出，增加了細胞間隙使藥物吸收增加。④增加細胞間和細胞内的通透性。⑤防止蛋白聚集，如水楊酸鈉能增加胰島素等蛋白質的熱力動。⑥促進膜孔形成。⑦加速鼻黏膜處血流，提高鼻黏膜藥物的粘度梯度。
但是應當注意的是大多數吸收促進劑，在促進吸收的同時，往往對鼻黏膜纖毛運動有抑制作用，即具有纖毛毒性，而且由此造成的損傷往往是不可恢複的。因此。吸收促進劑在使用上往往受到限制。要求人們使用纖毛毒性小的吸收促進劑，并且在制劑研究時考察其對纖毛擺動頻率及鼻黏膜上皮生理結構的影響。
（二）鼻腔噴霧給藥法
噴霧劑的生物利用度顯著高于滴鼻劑。J. Hardy等的研究用同位素表明鼻腔噴霧給藥後，藥物的分布較寬，而滴鼻劑給藥後，藥物較快地經鼻咽管被吞咽。AS. Harris等的研究表明鼻腔給予加壓素後，噴霧給藥比滴鼻給藥後生物利用度高一倍以上。同時證明，噴霧給藥有較寬的分布和較長的保留時間。鼻腔噴霧給藥後，因呈細霧分散，故藥物在鼻腔内分布較廣、吸收較多。而滴鼻則使藥物容易經後鼻部流人鼻咽管而被吞咽。胰島素制劑鼻腔噴霧後，其生物利用度較鼻腔滴劑可提高約一倍。利巴韋林氣霧劑噴鼻治療病毒性感冒無胃腸道副作用，療效好，國内已有生産。
（三）增加粘度與制成新劑型
加入聚丙烯凝膠、卡波普、海藻酸鈉、纖維素衍生物等，可增加溶液的黏度，延長藥液與黏膜接觸的時間，使吸收增加。許多新劑型如微球、環糊精、脂質體、乳劑等已被用于開發生物利用度高、刺激性小、無毒副作用的鼻腔給藥系統。其中應用較多的是微球鼻腔噴霧劑（如生物粘附澱粉微球），這些鼻腔給藥新劑型通過增加鼻腔有效吸收部位的接觸時間，增加鼻黏膜上皮細胞的滲透性，或增加藥物穩定性和溶解度來促進藥物的吸收，從而提高了藥物的生物利用度。