高血壓病的藥物治療進展
https://daz120.org/index1.html 2008-10-17 15:43:00
關鍵詞：高血壓治療,高血壓病
原發性高血壓(EH)是常見的慢性非傳染性疾病，其病程長、并發症多、緻殘率和病死率高，成爲危害人類健康的多發病。近年來，随着對EH發病機制研究的不斷深入，在EH病因學、流行病學、病理生理等方面都取得了令人矚目的成就，在預防和治療EH及其并發症方面不斷出現許多新型藥物和老藥新劑型。
1 高血壓降壓目标
幾項大型的具有全球影響的高血壓研究已完成，如HOT〔1〕提示目标血壓值下降到139/83 mmHg時，能降低心血管事件的發生率和死亡率。
2 常用降壓藥物
目前，臨床常用的有五大降壓藥，即利尿劑、β-阻滞劑、α-阻滞劑、鈣拮抗劑、血管緊張素轉換酶抑制劑。
2.1 利尿劑 噻嗪類利尿劑在臨床仍作爲首選降壓藥，其優點有：有效；長期應用不産生耐受性；價格便宜；能對抗其它降壓藥長期使用所緻的水鈉潴留。缺點爲：單獨使用對中、重度高血壓效果不佳，大劑量(≥50 mg)或長期應用時可導緻電解質紊亂，對糖代謝、血脂水平和胰島素抵抗有不良影響〔2〕。引發高尿酸血症，使膽固醇升高，低密度脂蛋白升高，高密度脂蛋白下降〔3〕。歐美諸大臨床試驗如SHEP.STOP.MRC等，發現應用小劑量噻嗪類利尿劑比大劑量更明顯降低腦卒中和冠心病事件的發生，逆轉左心室肥厚，且對糖、脂肪、電解質代謝均無不良影響〔4〕。噻嗪類利尿劑常與其它降壓劑制成複方合劑使用，如複降片、利降片、北京降壓0号等。
吲達帕胺是一種非噻嗪類口服長效降壓藥〔5〕，吲達帕胺除顯示利尿作用外，對心髒有保護作用，對糖、脂質代謝無不良作用，爲一長效理想降壓藥〔4〕。
2.2 β-受體阻滞劑 β-受體阻滞劑适用于交感神經功能亢進或有心絞痛、快速心律失常的高血壓患者。非選擇性β-受體阻滞劑常引起甘油三酯水平升高，高密度脂蛋白下降，也可使兒茶酚胺水平升高，導緻肝髒合成膽固醇增加〔3〕。大規模試驗證明它可減少冠心病事件，對心肌梗塞具有二級預防作用〔4〕。一些β-受體阻滞劑可抑制交感神經興奮，對用胰島素的糖尿病病人發生低血糖時，掩蓋低血糖症狀〔6〕，應引起警惕。
近年來，β-受體阻滞劑不斷出現新的品種和劑型，如非選擇性β-受體阻滞劑納多洛爾等；選擇性β-受體阻滞劑如醋丁洛爾、拉貝洛爾、美托洛爾、比索洛爾等；超短效β-阻滞劑如艾司洛爾等；β-阻滞劑緩釋型如心得平緩釋片等。這些品種對心血管的治療更具有優越性，和利尿劑、鈣拮抗劑合用有良好的降壓作用。
2.3 α-受體阻滞劑 α-受體阻滞劑能選擇性阻斷外周血管α-受體，抑制去甲腎上腺素釋放，松弛血管平滑肌，降低外周血管阻力，擴張小動脈，降低血壓。如哌唑嗪不僅能降低血壓，還降低血液粘稠性，維持正常的心、腦、腎血流量供應，不影響腎小球濾過，對伴有腎功能不全的高血壓患者尤爲有效。α-阻滞劑對高血脂和糖耐量異常者可能有利，能逆轉左室肥厚，改善胰島素抵抗，明顯改善前列腺肥大患者的排尿困難〔4〕。複哌嗪爲鹽酸哌唑嗪和氫氯噻嗪的複方制劑，具有劑量小，不良反應輕，降壓效果較爲理想的特點。
2.4 鈣離子拮抗劑 1963年，Fleckstein等人經維拉帕米的動物試驗後，首次将鈣拮抗劑引入到降壓治療中〔7〕。三十多年來，鈣拮抗劑成爲治療高血壓和冠心病的主要藥物之一。
鈣拮抗劑能使平滑肌上的鈣離子通道開放數目減少，阻滞Ca進入細胞内，因而使平滑肌松弛，血管阻力下降，降低血壓，同時還對心腎等靶器官有保護作用。
Kasiske等的荟萃分析表明，鈣拮抗劑對血脂代謝的影響是中性的〔3〕。有試驗(INTACT)證明鈣拮抗劑有抗動脈粥樣硬化作用〔8〕。
1996年，在第六屆國際心血管藥物治療讨論會上，就鈣拮抗劑是否作爲心血管治療的第一線藥物産生激烈的争論，未獲一緻意見〔9〕。1997年11月，美國國家心肺血液研究所公布的第6次報告(JNCⅥ)指出，短效的鈣拮抗劑中的硝苯地平加重缺血事件，大劑量時可能導緻心肌梗塞的冠脈死亡增多。建議慎重使用，推薦使用長效鈣拮抗劑〔6〕。中國老年人收縮期高血壓臨床試驗等一些研究未發現短效鈣拮抗劑增加心血管危險，這可能與我國患者普遍用藥量較低(≤30 mg/d)有關〔10〕。HOT研究中發現亞洲病人用鈣拮抗劑的百分數比整個研究的病人爲高(96∶78)，而副反應則較低(1.1∶2.2)，提示亞洲病人對鈣拮抗劑的反應較好〔1〕。
有報道高血壓患者使用短效鈣拮抗劑可使癌症發生率及病死率提高一倍，但Braun S等進行大宗分析後認爲，對于冠心病患者，無論長期使用何種短效鈣拮抗劑，其患癌與癌症相關死亡風險與未用鈣拮抗劑者相同〔11〕。
随着新藥的研究開發，出現許多長效和新型的鈣拮抗劑。長效制劑包括緩釋和控釋劑型，前者有硝苯地平緩釋劑、維拉帕米緩釋劑、地爾硫草 卓緩釋劑等，後者如硝苯地平控釋片(長效心痛定)。這些劑型每日服用1～2次，24小時降壓作用平穩，服藥後頭痛、面紅、心悸等副作用明顯減少。
氨氯地平、拉西地平等爲第二代長效鈣拮抗劑。氨氯地平半衰期長達35～50小時，能有效降低老年高血壓患者24小時收縮壓、舒張壓，逆轉心室肥厚，并明顯降低患者運動時收縮壓，但對運動時舒張壓及血壓晝夜節律無明顯影響〔12〕。
米貝地爾爲選擇性T-通道阻滞劑，與L-型鈣通道拮抗劑相比，T-通道拮抗劑具有高度血管選擇性，擴張冠脈而緩解心絞痛；無負性肌力作用；無反射心動過速，并能減慢心率；副作用小〔13〕。新型和長效鈣拮抗劑爲高血壓、冠心病的治療提供更有效的手段。
2.5 血管緊張素轉換酶抑制劑 腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAS)對調節血壓和水電解質的平衡起着重要作用。血管緊張素Ⅱ是RAS的主要活性物質，是已知内源升壓物質中最強的激素，是重要而強烈的内源性血管收縮因子之一〔14〕。ACEI抑制血管緊張素Ⅰ轉換爲血管緊張素Ⅱ，能減慢緩激肽降解，增強前列腺素合成，有效降壓。同時ACEI有恢複血管内皮功能的作用，防止和逆轉心血管重塑，有多器官保護作用；對血脂和糖代謝無不良影響；一些臨床試驗提示ACEI能有效降低心力衰竭患者的病殘率和病死率；副作用少，依那普利、普利、福辛普利、諾普頓等成爲廣泛應用的藥物。洛汀新是第三代非巯基含前體長效ACEI，水解後生成苯那普利拉，可減低血管緊張素Ⅱ介導的一切作用，對心、腎、血管壁局部組織有強親和作用，增強緩激肽活性、降低血壓〔15〕、ACEI的副作用爲偶有眩暈、頭痛、低血壓、惡心、腹瀉、皮疹、刺激性幹咳、肌肉痙攣等。
3 新型的降壓藥物
3.1 腎素抑制劑 腎素抑制劑能有效、高度選擇性地作用于RAS系統，抑制腎素以減少血管緊張素原轉化爲血管緊張素Ⅰ；具有抗交感作用，因而避免了血管擴張後反射性的心動過速；能改善心衰患者的血流動力學；對腎髒的保護作用強于ACEI和血管緊張素受體(AT1)拮抗劑；預期副作用小〔16〕。肽類腎素拮抗劑如雷米克林、依那克林屬第一代腎素抑制劑，但由于其生物利用度低，口服有首劑效應，易爲蛋白酶水解等缺點，臨床應用價值低〔13〕。非肽類腎素拮抗劑如A-72517、R0-42-5892等爲第二代腎素抑制劑，能克服上述缺點，有望成爲新型的抗高血壓藥。
3.2 血管緊張素Ⅱ受體(AT1)拮抗劑 人體的血管緊張素Ⅱ受體有AT1和AT2兩種亞型〔17〕，也有的文獻報道爲三種亞型(AT1、AT2、AT3)〔18〕。已知血管緊張素Ⅱ的作用主要由AT1受體所介導，AT2受體的作用目前尚不清楚〔19〕，阻斷AT1受體可達到理想的降壓目的。氯沙坦是一種具有高親和力，高度選擇性的血管緊張素Ⅱ受體AT1的直接拮抗劑。氯沙坦在體内迅速代謝後生成羧酸化合物(EXP3174)而起作用。它降壓平穩、長效；抑制左室肥厚；改善心衰；具有腎髒保護和預防腦卒中作用。對老年人或有腎功能不全的高血壓患者尤爲适合。氯沙坦的不良反應輕微，常見有頭痛、頭暈、不足1%的病人發生與劑量有關的性低血壓，還有報告出現腹瀉、偏頭痛、荨麻疹〔17〕。
3.3 其它新型降壓藥 目前報道有内皮素受體拮抗劑；神經肽Y抑制劑；心鈉素及内肽酶抑制劑；咪唑林受體興奮劑(如莫定、利美尼定)；5-羟色胺受體拮抗劑(酮舍林、烏拉地爾)；K+通道開放劑；降鈣素基因相關肽(CGRP)〔13〕。這些新藥研究進展迅速，有些已應用于臨床，使高血壓病防治出現更爲廣闊的前景，但目前在國内應用這些新藥的臨床報道還不多。
1 高血壓降壓目标
幾項大型的具有全球影響的高血壓研究已完成，如HOT〔1〕提示目标血壓值下降到139/83 mmHg時，能降低心血管事件的發生率和死亡率。
2 常用降壓藥物
目前，臨床常用的有五大降壓藥，即利尿劑、β-阻滞劑、α-阻滞劑、鈣拮抗劑、血管緊張素轉換酶抑制劑。
2.1 利尿劑 噻嗪類利尿劑在臨床仍作爲首選降壓藥，其優點有：有效；長期應用不産生耐受性；價格便宜；能對抗其它降壓藥長期使用所緻的水鈉潴留。缺點爲：單獨使用對中、重度高血壓效果不佳，大劑量(≥50 mg)或長期應用時可導緻電解質紊亂，對糖代謝、血脂水平和胰島素抵抗有不良影響〔2〕。引發高尿酸血症，使膽固醇升高，低密度脂蛋白升高，高密度脂蛋白下降〔3〕。歐美諸大臨床試驗如SHEP.STOP.MRC等，發現應用小劑量噻嗪類利尿劑比大劑量更明顯降低腦卒中和冠心病事件的發生，逆轉左心室肥厚，且對糖、脂肪、電解質代謝均無不良影響〔4〕。噻嗪類利尿劑常與其它降壓劑制成複方合劑使用，如複降片、利降片、北京降壓0号等。
吲達帕胺是一種非噻嗪類口服長效降壓藥〔5〕，吲達帕胺除顯示利尿作用外，對心髒有保護作用，對糖、脂質代謝無不良作用，爲一長效理想降壓藥〔4〕。
2.2 β-受體阻滞劑 β-受體阻滞劑适用于交感神經功能亢進或有心絞痛、快速心律失常的高血壓患者。非選擇性β-受體阻滞劑常引起甘油三酯水平升高，高密度脂蛋白下降，也可使兒茶酚胺水平升高，導緻肝髒合成膽固醇增加〔3〕。大規模試驗證明它可減少冠心病事件，對心肌梗塞具有二級預防作用〔4〕。一些β-受體阻滞劑可抑制交感神經興奮，對用胰島素的糖尿病病人發生低血糖時，掩蓋低血糖症狀〔6〕，應引起警惕。
近年來，β-受體阻滞劑不斷出現新的品種和劑型，如非選擇性β-受體阻滞劑納多洛爾等；選擇性β-受體阻滞劑如醋丁洛爾、拉貝洛爾、美托洛爾、比索洛爾等；超短效β-阻滞劑如艾司洛爾等；β-阻滞劑緩釋型如心得平緩釋片等。這些品種對心血管的治療更具有優越性，和利尿劑、鈣拮抗劑合用有良好的降壓作用。
2.3 α-受體阻滞劑 α-受體阻滞劑能選擇性阻斷外周血管α-受體，抑制去甲腎上腺素釋放，松弛血管平滑肌，降低外周血管阻力，擴張小動脈，降低血壓。如哌唑嗪不僅能降低血壓，還降低血液粘稠性，維持正常的心、腦、腎血流量供應，不影響腎小球濾過，對伴有腎功能不全的高血壓患者尤爲有效。α-阻滞劑對高血脂和糖耐量異常者可能有利，能逆轉左室肥厚，改善胰島素抵抗，明顯改善前列腺肥大患者的排尿困難〔4〕。複哌嗪爲鹽酸哌唑嗪和氫氯噻嗪的複方制劑，具有劑量小，不良反應輕，降壓效果較爲理想的特點。
2.4 鈣離子拮抗劑 1963年，Fleckstein等人經維拉帕米的動物試驗後，首次将鈣拮抗劑引入到降壓治療中〔7〕。三十多年來，鈣拮抗劑成爲治療高血壓和冠心病的主要藥物之一。
鈣拮抗劑能使平滑肌上的鈣離子通道開放數目減少，阻滞Ca進入細胞内，因而使平滑肌松弛，血管阻力下降，降低血壓，同時還對心腎等靶器官有保護作用。
Kasiske等的荟萃分析表明，鈣拮抗劑對血脂代謝的影響是中性的〔3〕。有試驗(INTACT)證明鈣拮抗劑有抗動脈粥樣硬化作用〔8〕。
1996年，在第六屆國際心血管藥物治療讨論會上，就鈣拮抗劑是否作爲心血管治療的第一線藥物産生激烈的争論，未獲一緻意見〔9〕。1997年11月，美國國家心肺血液研究所公布的第6次報告(JNCⅥ)指出，短效的鈣拮抗劑中的硝苯地平加重缺血事件，大劑量時可能導緻心肌梗塞的冠脈死亡增多。建議慎重使用，推薦使用長效鈣拮抗劑〔6〕。中國老年人收縮期高血壓臨床試驗等一些研究未發現短效鈣拮抗劑增加心血管危險，這可能與我國患者普遍用藥量較低(≤30 mg/d)有關〔10〕。HOT研究中發現亞洲病人用鈣拮抗劑的百分數比整個研究的病人爲高(96∶78)，而副反應則較低(1.1∶2.2)，提示亞洲病人對鈣拮抗劑的反應較好〔1〕。
有報道高血壓患者使用短效鈣拮抗劑可使癌症發生率及病死率提高一倍，但Braun S等進行大宗分析後認爲，對于冠心病患者，無論長期使用何種短效鈣拮抗劑，其患癌與癌症相關死亡風險與未用鈣拮抗劑者相同〔11〕。
随着新藥的研究開發，出現許多長效和新型的鈣拮抗劑。長效制劑包括緩釋和控釋劑型，前者有硝苯地平緩釋劑、維拉帕米緩釋劑、地爾硫草 卓緩釋劑等，後者如硝苯地平控釋片(長效心痛定)。這些劑型每日服用1～2次，24小時降壓作用平穩，服藥後頭痛、面紅、心悸等副作用明顯減少。
氨氯地平、拉西地平等爲第二代長效鈣拮抗劑。氨氯地平半衰期長達35～50小時，能有效降低老年高血壓患者24小時收縮壓、舒張壓，逆轉心室肥厚，并明顯降低患者運動時收縮壓，但對運動時舒張壓及血壓晝夜節律無明顯影響〔12〕。
米貝地爾爲選擇性T-通道阻滞劑，與L-型鈣通道拮抗劑相比，T-通道拮抗劑具有高度血管選擇性，擴張冠脈而緩解心絞痛；無負性肌力作用；無反射心動過速，并能減慢心率；副作用小〔13〕。新型和長效鈣拮抗劑爲高血壓、冠心病的治療提供更有效的手段。
2.5 血管緊張素轉換酶抑制劑 腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAS)對調節血壓和水電解質的平衡起着重要作用。血管緊張素Ⅱ是RAS的主要活性物質，是已知内源升壓物質中最強的激素，是重要而強烈的内源性血管收縮因子之一〔14〕。ACEI抑制血管緊張素Ⅰ轉換爲血管緊張素Ⅱ，能減慢緩激肽降解，增強前列腺素合成，有效降壓。同時ACEI有恢複血管内皮功能的作用，防止和逆轉心血管重塑，有多器官保護作用；對血脂和糖代謝無不良影響；一些臨床試驗提示ACEI能有效降低心力衰竭患者的病殘率和病死率；副作用少，依那普利、普利、福辛普利、諾普頓等成爲廣泛應用的藥物。洛汀新是第三代非巯基含前體長效ACEI，水解後生成苯那普利拉，可減低血管緊張素Ⅱ介導的一切作用，對心、腎、血管壁局部組織有強親和作用，增強緩激肽活性、降低血壓〔15〕、ACEI的副作用爲偶有眩暈、頭痛、低血壓、惡心、腹瀉、皮疹、刺激性幹咳、肌肉痙攣等。
3 新型的降壓藥物
3.1 腎素抑制劑 腎素抑制劑能有效、高度選擇性地作用于RAS系統，抑制腎素以減少血管緊張素原轉化爲血管緊張素Ⅰ；具有抗交感作用，因而避免了血管擴張後反射性的心動過速；能改善心衰患者的血流動力學；對腎髒的保護作用強于ACEI和血管緊張素受體(AT1)拮抗劑；預期副作用小〔16〕。肽類腎素拮抗劑如雷米克林、依那克林屬第一代腎素抑制劑，但由于其生物利用度低，口服有首劑效應，易爲蛋白酶水解等缺點，臨床應用價值低〔13〕。非肽類腎素拮抗劑如A-72517、R0-42-5892等爲第二代腎素抑制劑，能克服上述缺點，有望成爲新型的抗高血壓藥。
3.2 血管緊張素Ⅱ受體(AT1)拮抗劑 人體的血管緊張素Ⅱ受體有AT1和AT2兩種亞型〔17〕，也有的文獻報道爲三種亞型(AT1、AT2、AT3)〔18〕。已知血管緊張素Ⅱ的作用主要由AT1受體所介導，AT2受體的作用目前尚不清楚〔19〕，阻斷AT1受體可達到理想的降壓目的。氯沙坦是一種具有高親和力，高度選擇性的血管緊張素Ⅱ受體AT1的直接拮抗劑。氯沙坦在體内迅速代謝後生成羧酸化合物(EXP3174)而起作用。它降壓平穩、長效；抑制左室肥厚；改善心衰；具有腎髒保護和預防腦卒中作用。對老年人或有腎功能不全的高血壓患者尤爲适合。氯沙坦的不良反應輕微，常見有頭痛、頭暈、不足1%的病人發生與劑量有關的性低血壓，還有報告出現腹瀉、偏頭痛、荨麻疹〔17〕。
3.3 其它新型降壓藥 目前報道有内皮素受體拮抗劑；神經肽Y抑制劑；心鈉素及内肽酶抑制劑；咪唑林受體興奮劑(如莫定、利美尼定)；5-羟色胺受體拮抗劑(酮舍林、烏拉地爾)；K+通道開放劑；降鈣素基因相關肽(CGRP)〔13〕。這些新藥研究進展迅速，有些已應用于臨床，使高血壓病防治出現更爲廣闊的前景，但目前在國内應用這些新藥的臨床報道還不多。
（本文來源：網絡）