巨幼細胞性貧血mEGaloBlasTICanEmIa

中醫病名

　　血虛，虛勞，舌痛，舌光，舌紅，脾胃虛弱，不仁，痹證。

　　定義及釋義

　　巨幼細胞性貧血是由于脫氧核糖核酸(DNA)合成障礙所緻的貧血，主要是因體内缺乏葉酸或維生素B12引起。其特點是大紅細胞性貧血，骨髓内出現巨幼紅細胞系列，并且細胞形态的巨型改變也見于粒細胞、巨核細胞系列。臨床上除有貧血症狀外，尚有消化系統和神經系統症狀。

　　病 因

　　中醫病因

　　1.飲食欠缺：人體各種營養全賴飲食攝入，或因攝入量不足營養缺乏，如生活貧困飲食低劣者所緻；或因需要量增加所緻營養相對不足，如孕婦和嬰幼兒之病。

　　2.飲食偏頗人體需要的各種營養，需從多種飲食中取得，若偏食、素食、挑食則不能從飲食中得到多種營養，久之必緻疾病。

　　3.脾胃虛弱脾胃是後天之本，脾主運化，是氣血生化之源，又能統攝血液行于脈中；胃主受納，腐熟水谷，兩者一髒一腑，相輔相成，共同完成飲食的消化吸收，是升清降濁的樞紐，兩者把水谷精微濡養五髒六腑四肢百骸，是生命賴以生存之根本。脾胃虛弱則運化失司，受納無權，因而發生各種疾病。

　　西醫病因

　　1.攝入不足：葉酸在肉類和新鮮綠葉蔬菜中多，維生素B12在肉類中較多，少吃肉類和蔬菜，即可緻葉酸和維生素B12缺乏。此類患者多見于素食、偏食及嬰兒喂養不當和食物烹調不當者。

　　2.吸收不良：胃部疾患、小腸疾患、内因子缺乏。胃及回腸切除主要影響維生素B12吸收，小腸吸收不良以葉酸缺乏爲主。闊節裂頭縧蟲的寄生及某些細菌繁殖可奪取維生素B12而緻缺乏，也見于維生素B12拮抗劑如新黴素、秋水仙堿、對氨基水楊酸、乙醇等的應用者。

　　3.利用障礙：轉钴蛋白Ⅱ(TCⅡ)缺乏或存在異常的維生素B12結合蛋白，可影響維生素B12的轉運和利用。葉酸對拮抗劑如氨基蝶呤、氨甲蝶呤、三甲氧苄、乙胺嘧啶等能影響細胞攝取葉酸和抑制二氫葉酸還原酶的作用。抗癫痫藥如苯妥英鈉、撲痫酮等長期服用也能抑制葉酸的吸收利用。

　　4.需要量增加：(1)生長期的嬰幼兒和青少年。(2)妊娠和哺乳期婦女。(3)某些疾病如惡性腫瘤、白血病、甲狀腺功能亢進、溶血性貧血、感染等均可使需要量大爲增加，如供應和攝入不足，亦可導緻缺乏。(4)血液透析過程丢失過多也可緻葉酸缺乏。

　　流行病學

　　我國以山西和陝西省等西北地區較多見。

　　本病好發于妊娠期婦女和嬰兒期。

　　發病機理

　　本病的特征之一是因VitB12或葉酸缺乏所引起的DNA合成障礙。在正常情況下，細胞核的分裂，須DNA增加到2倍時才開始。DNA前體合成受到障礙，則DNA在細胞核内的複制發生困難，使細胞分裂中的“S”期延長，細胞周期發生紊亂，不能正常進行。這些細胞核内的DNA總量一般雖然超過正常細胞核的DNA，但又少于細胞分裂時所需要的兩倍的DNA量，因而産生異常染色體，延遲進入細胞分裂期，由此可見細胞核的分裂并非停止，隻是DNA合成的進行受到阻礙，相對緩慢而已。至于細胞漿内RNA合成所受的影響不大，仍然繼續增加，因此，RNA/DNA的比值增大，使胞漿呈嗜堿性。在細胞周期延長的過程中，幼紅細胞的胞漿合成血紅蛋白的功能正常或超過正常，由于細胞分裂所必需的核内DNA量倍增能力明顯下降，核的成熟遲緩，故骨髓内的幼紅細胞在形态上出現核大、染色質疏松、核漿發育不平衡的巨大的巨幼紅細胞。這種巨型改變不僅見于紅系，亦見于粒系和巨核細胞系。粒系的晚幼和杆狀核粒細胞體積有的很大，核形腫脹，結構疏松，可見畸形，漿内顆粒少，稱爲巨晚幼、巨杆狀核粒細胞。分葉核有的分葉過多，可多至5葉以上。由于粒細胞的生存時間 短，轉換較快，這種變化常先于紅系而出現，可作爲早期診斷的依據。巨核系透射電鏡觀察可見核異染色質減少，核的發育落後于胞質，核分葉增加，核退行性變和部分核葉溶解，染色質問顆粒和核體增多，核仁多見，甚至在較成熟的細胞和裸核内仍然存在；巨核細胞的細胞質粗面内質網異常排列和擴張，血小闆分界膜系統形成和發育不良，血小闆生成障礙，可見巨型血小闆。

　　DNA合成障礙不僅影響造血細胞的生成，也能影響全身其他組織細胞，如胃腸道的粘膜細胞，組織學觀察十二指腸降部粘膜，可見到不同程度的絨毛融合、扭曲和消失、核增大，粘膜下炎性細胞浸潤，超微結構觀察可見絨毛長度顯著縮短，絨毛寬度顯著增寬，隐窩深度明顯加深。神經細胞可出現脫髓鞘改變。因此，臨床上也可出現相應的胃腸道和神經系統症狀。

　　病機探微

　　《素間·刺志論》中說：“谷盛氣盛，谷虛氣虛，此其常也，反此者病”。說明五味入口，藏于胃，以養五髒之氣。隻有飲食充足，五髒之氣才會旺盛，食量不足就會“谷虛氣虛”。若饑不得食，渴不得飲，氣血生化乏源必緻血虛。《素問·髒氣法時論》指出：“毒藥攻邪，五谷爲養，五果爲助，五畜爲益，五菜爲充，以補精益氣。”所以過于偏食、素食和挑食都會造成飲食單一，使“谷虛氣虛”。引起氣血虧虛，緻發本病。脾胃爲後天之本，脾胃虛弱則運化失司，受納無權。脾不和則食不化，胃不和則不思食，脾胃不和則不思食且不化。脾病則面色萎黃。生成血液的物質主要來源于脾胃化生之水谷精微。正如《靈樞·決氣》篇中所說：“中焦受氣取汁，變化而赤是謂血。”脾胃虛弱，使氣血生化乏源故緻血虛。

　　診 斷

　　中醫診斷

　　辨 證:

　　(1)心脾兩虛型：證候：面色蒼白、疲乏無力，食少納呆、腹脹便溏，心悸怔忡、少眠多夢，口幹舌痛，舌質紅、幹、少苔或無苔，脈細數。

　　證候分析：脾爲後天之本，氣血生化之源，脾胃虛弱不能運化水谷精微，不能化生氣血，血虛不能榮養肌膚而見面色蒼白；脾主肌肉四肢，脾虛則疲乏無力；脾虛不能納谷消食，而見食少納呆、腹脹便清。水谷精微化生不足，不能奉心化赤而爲血，緻使心血虧虛，心失所養則心神不安，故心悸怔忡，少眠多夢；舌爲心之苗，心血虧虛，心火上炎，灼炙舌津，故舌紅無苔而口幹舌痛。脈細數爲心脾氣陰兩虛之征。

　　(2)氣血兩虛型：證候：疲乏無力，面色蒼白，頭暈耳鳴，眼花、心悸，肌膚甲錯，頭發稀疏枯槁，月經失調，經量過少，舌質淡或質紅無苔，或鏡面舌，脈細數無力。

　　證候分析：氣血虧虛不能榮養四肢則感疲乏無力；營血不能榮養肌膚則面色蒼白；不能上榮腦髓而見頭暈眼花耳鳴，頭發稀疏枯槁；血虛肌膚失養，而緻血虛風燥，故肌膚甲錯；氣虛不能攝血，血虛經源枯竭，而見月經不調，經量過少。氣血雙虧，舌質不得孺養，舌苔逐漸脫落，新苔不能續生，故舌質淡或質紅，無苔或呈鏡面舌。脈細數無力爲氣血兩虛之征。

　　(3)脾腎兩虛型：證候：頭暈耳嗚、心悸氣促、腰酸腿軟、畏寒肢冷。腹脹便溏、尿頻、夜尿多或下肢麻木不仁，舌質淡、苔薄或無苔，脈沉細。

　　證候分析：腎主骨，腰爲腎之府，腎氣不足則腰膝酸軟、尿頻、夜尿多；腎爲原陽之本，陽虛火弱不能溫煦五髒六腑、四肢百骸，故畏寒肢冷；脾陽虛衰，不能運化水谷精微，而見腹脹便溏；氣血虧虛日久，不能上榮腦髓，則頭暈耳鳴；筋脈失養則下肢麻木不仁；心血不足，心失所養則心悸氣促。舌質淡，苔薄或無苔，脈沉細，皆爲脾腎兩虛之征。

　　西醫診斷

　　 診 斷：

　　1.詳細詢問病史。如妊娠、飲食、嬰兒喂養、偏食習慣、酒精中毒、胃腸道疾病、常用藥物等可引起營養不良的病史。

　　2.血象。呈中重度貧血，紅細胞形态以大細胞爲主，缺乏中央淺染區，可見嗜多色性，嗜堿點彩，豪-焦小體、卡玻環。白細胞數量減少，呈分葉過多的核右移。血小闆輕度減少，可見巨型血小闆。

　　 3.骨髓象。呈代償性增生，三系列巨幼變，以紅系最明顯。出現巨幼紅細胞，以中晚幼爲主，核漿發育不平衡。粒系、巨核系亦有巨幼變。

　　4.血清Vit  B12、葉酸含量低，膽紅質含量增高。同位素吸收試驗Vit  B12  24小時排出量明顯減少，葉酸缺乏者FIGLU排洩試驗排出量增加，  Vit  B12、葉酸治療後，可使巨幼紅發生較快改善。

　　症 狀：

　　1、疲乏無力、心悸氣短、出血、發燒。

　　2、食欲不振，惡心嘔吐，腹瀉腹脹，味覺異常。

　　3、嬰幼兒患者可有發育遲緩，嗜睡，哭聲低弱似羊叫，反應遲鈍，手足震顫等。

　　體 征：

　　 (一)血液系統症狀與體征：一般起病緩慢，初期可無症狀，随着貧血的加重其症狀逐漸明顯且加重，其表現爲：疲乏無力、心悸氣短，嚴重者可發生心力衰竭，皮膚粘膜蒼白，亦可呈輕微的黃染，類似檸檬色，血小闆少者可有出血，白細胞少者可有感染發燒。

　　(二)消化系統症狀與體征：食欲不振，惡心嘔吐，腹瀉腹脹及其他消化不良症狀。嚴重者可有舌的痛，味覺異常。舌質呈鮮紅色即所謂“牛肉樣舌”或潰瘍，舌萎縮、光滑，呈“鏡面舌”。

　　(三)其他症狀與體征：嬰幼兒患者可有發育遲緩，嗜睡，哭聲低弱似羊叫，反應遲鈍，手足震顫等。  VitB12缺乏者可有外周神經炎及其他神經系統症狀和皮膚黑色素沉着(Vit B12缺乏使垂體黑色素細胞刺激素分泌增加)，部分患者可見肝脾腫大。

　　體 檢：

　　1、皮膚粘膜蒼白，亦可呈輕微的黃染。

　　2、舌質鮮紅色或潰瘍，舌萎縮、光滑，呈“鏡面舌”。

　　3、皮膚黑色素沉着，部分患者可見肝脾腫大。

　　影象診斷：同位素Vit  B12吸收試驗以57CO标記的Vit  B120.5～2μg溶于100ml水内，空腹服下，2小時後肌肉注射未标記的Vit  B12  1mg，收集24小時尿，用Schilling法測定其放射性同位素量。正常人24小時内排出量應超過7%，如＜7%，顯示吸收不良，惡性貧血常在2%以下。如果吸收差，應重複試驗，并同時口服内因子60mg，如排洩量轉爲正常，則肯定爲内因子缺乏，惡性貧血診斷成立，如果口服内因子後排洩量仍少，則可能爲其他原因引起的Vit  B12   吸收障礙。

　　實驗室診斷：1、診斷性治療  試用小劑量葉酸(200μg/日，肌肉注射)，觀察網織紅細胞和血紅蛋白，如在10天内網織紅細胞上升，血象好轉，可考慮葉酸缺乏，因爲小劑量葉酸對Vit  B12缺乏無效。如用Vit  B12治療後(1～2μg/日，肌肉注射)，網織紅細胞上升成一高峰，繼之紅細胞增加至一定程度就不再繼續上升，如再加用葉酸後網織紅細胞又再度上升，形成雙峰現象，則提示兩者均缺乏。

　　一、血清和紅細胞Vit  B12和葉酸的測定：血清Vit  B12量及血清和紅細胞葉酸濃度均可用微生物法或放射兔疫法測定。正常血清Vit  B12值(李氏乳酸杆菌法)爲150～1000pg/ml，如果低于100pg/m1，則診斷爲缺乏。正常血清葉酸濃度爲6～21pg/m1，缺乏者血清葉酸濃度常低于3pg/m1。正常紅細胞葉酸濃度爲166～640pg/m1，葉酸缺乏者常低于100pg/m1。應用微生物法測定，凡接受抗生素者，測定值常偏低。血清Vit  B12是體内總量的可靠指标，血清葉酸濃度極易受食物中攝入量的影響，紅細胞葉酸量是反應組織内葉酸貯存的較好指标。

　　1、尿中代謝産物的排洩試驗：亞氨甲酰基谷氨酸(FIGLU)排洩試驗：  FIGLU是組氨酸轉變爲谷氨酸的中間産物。組氨酸先轉化爲FIGLU，再通過四氫葉酸作爲一碳基團(-CH=NH)的轉運者，進一步變爲谷氨酸。葉酸缺乏者，  FIGLU轉變爲谷氨酸發生障礙。  FIGLU在體内堆積，随尿排出。方法是給患者1次組氨酸負荷量(15g)，然後收集8小時尿，正常人8小時内排出1～17mg的FIGLU，葉酸缺乏者排洩量都在100mg以上。某些維生素B12缺乏者其排洩量也可增加。尿甲基丙二酸排洩試驗：甲基丙二酰輔酶A轉變成琥珀酰輔酶A，需要輔酶B12，VitB12缺乏者，尿中甲基丙二酸排洩增高。

　　骨髓檢查：骨髓有核細胞明顯增多，以巨幼紅細胞增生爲主，粒細胞系及巨核細胞系亦有明顯變化。

　　1、 胞系呈典型的巨幼紅細胞增生，不同成熟期的巨幼

　　紅細胞可占骨髓有核細胞數的30%～50%，其中原巨幼紅細胞和早巨幼紅細胞幾乎達半數以上。幼紅細胞的胞漿較多，胞漿比較成熟，而核的發育較慢，呈現核漿發育不平衡狀态。晚紅細胞核常偏位、畸形，易見豪-焦小體。貧血愈嚴重，巨幼紅細胞愈多，巨幼改變愈明顯。

　　2、粒細胞系 出現大而不正常的粒細胞，尤以中幼粒以下各期爲著，晚幼及杆狀核粒細胞很大，核形腫大，結構疏松，可有畸形，胞漿中顆粒少，可見小的空泡，稱爲巨晚幼、巨杆狀核細胞。分葉核粒細胞可見過多的分葉，有時達6葉甚至10葉以上。其變化常于紅系變化與貧血前發生，爲本病的早期表現。

　　3.巨核細胞系 巨核細胞數正常或稍減，形态多增大，亦可正常，有核分葉過多現象，并常斷裂，胞漿内顆粒形成減少。

　　鑒别診斷

　　1.根據病史、臨床表現及各種實驗檢查，診斷本病并不難，但Vit  B12缺乏和葉酸缺乏在臨床上有很多相似之處，但治療用藥效果不同，必須注意兩者的鑒别。

　　2.本病常以消化道症狀爲首發症狀，故易誤診爲胃病、慢性胃腸炎、幽門梗阻、腸結核等，須與這些病鑒别，隻要作血象和骨髓象檢查，鑒别不難。有出血，且伴有全血細胞減少，有的含有少數幼稚細胞者，需與再障、紫癫、白血病鑒别。

　　３、 胞形态上應注意正常幼紅細胞和巨幼紅細胞之鑒别，巨幼紅細胞和類巨幼紅細胞之鑒别。

　　 預 後

　　本病預後良好，隻要及時發現，及時治療，可以很快痊愈。部分病情較輕，由偏食、挑食、烹調不當和嬰兒喂養不合理引起者，改變偏食、挑食習慣，正确烹調和合理喂養嬰兒，可自愈，有嚴重的心血管合并症者，如治療不當或不及時治療，可引起死亡。

　　并發症

　　1.嚴重的貧血可使心肌缺氧而發生心力衰竭。另一方面，心肌能量來源的激活需要借助于Vit  B12的作用，如果Vit  B12缺乏，則能影響ATP的激活，而加重心肌的障礙，促使心力衰竭的發生。因此對嚴重的巨幼細胞貧血患者，在治療開始時，應注意有無心血管疾病。以便采取必要的措施，防止意外事故的發生。

　　2.出血：血小闆減少及其他凝血因子的缺乏，本病出血者也不少見有時也可發生腦出血或其他部位出血。

　　3.痛風：嚴重的巨幼細胞貧血可見骨髓内無效造血引起的血細胞破壞亢進，緻使血清内尿酸值異常升高，引起痛風發作，但極爲罕見。

　　4.精神異常：嚴重的巨幼細胞貧血不僅可發生外周神經炎，亦有發生精神異常者，如興奮不安、憂郁寡言，甚至夢遊症等。這可能與Vit  B12缺乏所緻的腦神經組織異常有關。

　　治 療

　　中醫治療

　　治法與方藥：

　　一、本病一般可分爲心脾兩虛、氣血兩虛、脾腎兩虛等三型，可分型治療。

　　(1)心脾兩虛型：治法：健脾益氣，養血安神。

　　方藥：歸脾湯加減。方爲：黃芪、黨參、白術、炒棗仁、當歸、龍眼肉、熟地，白芍、五味子、甘草。方中黃芪、黨參、白術、甘草甘溫健脾益氣：當歸、白芍、熟地、龍眼肉滋陰養血；棗仁養血安神；五味子酸甘化陰。若陰虛火旺明顯者，可加丹皮、白薇、生地，以涼血熄火。脾虛不運、食少便溏、腹脹明顯者，可加砂仁、陳皮、木香、焦三仙，以健脾理氣。

　　 (2)氣血兩虛型：治法：補氣養血。

　　方藥：八珍湯加減。方爲：黨參、白術、茯苓、甘草、當歸、熟地。白芍、大棗、陳皮。方中黨參、白術、茯苓、甘草、陳皮，益氣補脾；當歸、熟地、白芍，補血養血；大棗健脾補血調和營衛。若血虛明顯而現陰虛證者，加生地、枸杞子，以滋陰生血；氣虛明顯者，可加黃芪；肌膚甲錯明顯伴癢者，可加赤芍、浮萍、防風，以涼血活血驅風。

　　 (3)脾腎兩虛型：治法：健脾益腎。

　　方藥：十四味建中湯加減。方爲：黨參、黃芪、茯苓、白術、熟地、白芍、麥冬、肉桂、附片、肉苁蓉、制半夏、甘草。方中黨參、黃芪、白術、茯苓、甘草、半夏、麥冬健脾補中，益氣生血；熟地、白芍、肉桂、肉苁蓉、附子補腎壯陽，填精生髓。腰痛下肢不仁者，可加川牛膝、雞血藤，以活血通絡；腹脹便溏者，可加補骨脂、吳茱萸以補陽溫中。

　　二、其它療發：1.氣功療法：氣功是一種獨特的自我鍛煉方法，是醫療與體育相結合的健身活動。它能發揮人體潛能，通過調身、調心、調息，鍛煉人的精、氣、神，培植和增強真氣，調整機體的功能，增強體質，提高抗病能力，從而達到治病強身的目的。中西藥物治療，均屬被動療法，是靠藥物而發揮治療作用，而氣功是一種主動療法，它靠發揮人的主觀能動性，依靠自己的力量來調節和增強自身的生理功能。練功無副作用，而且節約，随時可以鍛煉。通過練功，不僅可以改善脾胃功能，而且可以改變一些不良的飲食習慣，對本病有較好的治療和預防作用。動功和靜功都可以練，如自控氣功、養氣功、智能氣功，六字訣及香功等。隻要堅持不懈，練功得法，均可取得較好效果。

　　2.足穴按摩：可按摩以下反射區：腎上腺、腎、輸尿管、膀胱、心、脾、胃、大腦、垂體、小腸、脊椎等。

　　中藥：

　　(1)人參歸脾丸：2丸，每日2次，用于心脾虛兩型。(2)八珍丸或人參養榮丸，2丸，每日2次，用于氣血兩虛型。人參健脾丸、金匮腎氣丸各1丸，每日2次，用于脾腎兩虛型。

　　西醫治療

　　1.病因治療。積極治療原發病，預防和控制感染，特别是腸道感染。

　　2.增加營養。

　　3.補充相應缺乏的葉酸或Vit  B12。葉酸和Vit  B12缺乏是引起本病的原因，所以補充葉酸和(或)Vit  B12是最有效的療法。(1)葉酸缺乏的治療：口服葉酸5～10mg，每日3次，如胃腸道反應大影響葉酸吸收者，可每日肌注甲酰四氫葉酸鈣3～6mg，直至血象完全恢複正常爲止。用量越大自尿的排洩越多，因此不必用過大的量。如葉酸缺乏同時伴有Vit  B12缺乏時，單用葉酸治療，能使神經障礙惡化，必須同時并用Vit  B12。如同時伴有鐵缺乏，則須并用鐵劑。如因腸道細菌感染而引起吸收不良綜合征時，則應用抗生素。 治療開始後2～3天内，患者感覺精神及體力好轉，食欲增加，舌痛迅速減輕。網織紅細胞亦開始上升，一般在5～8天左右達高峰，然後逐漸下降，恢複正常。血紅蛋白及紅細胞亦逐日增多，白細胞及血小闆在一周左右恢複正常，分葉過多的粒細胞在2周内消失。骨髓内巨幼紅細胞用藥後24小時内即有顯著變化，3～4日内恢複正常。(2)  Vit  B12缺乏的治療：一般肌肉注射100μg,每日1次，連用2周，以後每周2次，劑量同前，連用4周或直至血紅蛋白及紅細胞恢複正常，以後相同劑量每月一次維持，有神經系統表現者，應每二周一次維持。

　　應用Vit  B12治療開始後48～72小時，臨床症狀即見好轉，網織紅細胞也開始上升，血象逐漸恢複正常。骨髓象在治療開始6～8小時，巨幼紅細胞即明顯減少，  24～48小時呈正常幼紅細胞造血。對不能明确的葉酸抑或Vit  B12缺乏症的治療，可同時用葉酸和Vit  B12。劑量和用法同前，2周爲一療程。經上述處理，2周後仍不見療效，或者在接受治療的過程中又見血液學複發者，應當考慮是否有感染、腎功能衰竭、胃腸道出血或者胃癌等的發生。經過葉酸或Vit  B12治療後，如果貧血恢複不夠滿意：應當考慮是否同時存在缺鐵現象。因爲重症患者當大量紅細胞新生時需一定量的鐵，所以在治療後期可出現缺鐵。此外，某些營養不良性巨幼細胞貧血亦有合并缺鐵性貧血者。因此補充鐵劑也頗爲重要。

　　4.其他治療：腎上腺皮質激素、Vit  C、B1、B6都有輔助協同作用。對老年人和心血管疾病患者，在開始治療時可突然使血鉀下降、應及時補鉀。病情嚴重有明顯組織缺氧和中樞神經系統症狀者應輸血，比較好輸紅細 胞。

　　其他治療

　　巨幼細胞性貧血屬虛勞範疇，病情較輕，病位較淺時單用湯藥即可治愈，若貧血嚴重，病位較深，除用湯藥外，可用西藥治療，如貧血特别嚴重，有較重的并發症，可輸血，以緩解病情，症狀控制後可服丸藥善後，或用西藥維持治療一段時間。脾胃爲後天之本，平時可用中藥調理脾胃，亦可用非藥物療法維持身體健康，鞏固療效。

　　曆史考證

　　《靈樞·經脈》中記載：“是主脾所生病者，舌本痛”。《醫學摘粹·雜證要法》中說：“舌之疼痛熱腫，專責君火之升炎”。說明舌痛與飲食不合理，