膽汁淤積性黃疸的病因及發病機制

       膽汁淤積是指膽汁流的減慢或停滞，系由于肝細胞對膽紅素排洩障礙或肝内、外膽道梗阻所緻。膽汁淤積性黃疸以結合型膽紅素增高爲主。

       膽汁淤積可分爲肝内性(intrahepatic　cholestasis)和肝外性(extrahepatic　cholestasis)o

       (一)肝内膽升淤積

       肝内膽汁淤積是指肝細胞對膽酸攝取、轉運和排洩功能障礙，以緻膽汁成分(膽鹽和膽紅素)在血液中潴留。血清膽鹽含量增高，一般伴有黃疸，但也有少數患者不伴有黃疸。膽汁淤積性黃疸患者肝外膽道并無梗阻，但其臨床表現酷似阻塞性黃疸。長期持續膽汁淤積者常有皮膚瘙癢及出血傾向，或有黃色瘤及骨病、骨折等。

       肝髒病理組織學檢查的特征性改變是肝細胞内可見膽色素顆粒或擴張的毛細膽管内出現膽栓。電鏡檢查可見毛細膽管有不同程度的擴張，毛細膽管的微絨毛變形或減少，毛細膽管周圍的緻密帶或外質層增寬，高爾基器肥大，線粒體嵴彎曲，細胞内出現空泡。

       肝内膽汁淤積見于原發性膽汁性肝硬化、病毒性肝炎、酒精中毒、妊娠、缺氧、家族性肝内膽汁淤積、藥物(如氯丙嗪、硫脲嘧啶、磺胺類、紅黴素、呋哺類、新生毒素、青黴胺、磺胺甲唑、睾酮及其他蛋白同化激素、口服避孕藥、保泰松、對氨水楊酸、異煙肼、華法林、丙咪嗪等)、全身感染及全胃腸外營養等。

       膽汁生成與以下原因有關:①肝細胞對膽汁酸的攝取;②膽汁酸在肝細胞内轉運;③毛細膽管的通透性;④毛細膽管内微膠粒形成。因此，與膽汁生成機制有關的任何因素或多種因素的異常均可導緻肝内膽汁淤積。

       1.肝細胞膜的Na+-K+-ATP酶  Na+-K+-ATP酶是一種膜蛋白，鑲嵌于肝細胞膜内， 且主要是存在于肝細胞膜的肝窦面及其側面，與肝細胞攝取膽汁酸有關。Na+-K+-ATP酶可将肝細胞的Na+排出細胞外，同時将細胞外的K+泵入細胞内，從而造成肝細胞膜内外Na+、K+的電化學梯度。由于這種梯度差則使肝窦血中的Na+進入肝細胞，而膽汁酸(其他如C1-、HCO3-及其他陰離子)與Na+屬其轉運系統，因此在Na+進入肝細胞的同時，膽汁酸也與之耦聯地進入肝細胞内。

       肝細胞膜爲持續移動而又不斷更新的超分子複合物結構，由蛋白質-類脂質複合物組成， 其中類脂質和膽固醇含量有一定比例，以維持正常的膜微黏度(viscosity)和膜流動性 (membrane　flow)。肝細胞中類脂質成分和細胞膜的物理特性對Na+-K+-ATP酶的活性影響很大。如果肝細胞中膽固醇含量增加和(或)肝細胞膜的流動性降低，則Na+-K+-ATP酶活性受抑制。例如17-羟化雌激素(特别是炔雌醇)能增加肝細胞膜中膽固醇含量和膜的微黏度，又如氯丙嗪能影響肝細胞膜的流動性，均影響Na+-K+-ATP酶活性而引起肝内膽汁淤積。甲狀腺功能減退、内毒素、中毒、缺氧也均可影響Na+-K+-ATP酶活性。

       2.胞質狀況  膽汁酸被肝細胞攝取後，由肝細胞質内Y蛋白及Z蛋白轉運至毛細膽管。胞質内的細胞器如線粒體及高爾基器-内質網溶酶體複合裝置對膽汁酸的排洩也具有重要作用。膽酸、缺氧、肝細胞損害及淤膽藥物均可影響胞質。而發生膽汁淤積。

       3.肝細胞骨架  由微絲、中間絲和微管構成。微絲中含有肌動蛋白(F和G)以及肌球蛋白。肌動蛋白和肌球蛋白的聚合和解聚影響微絲功能。微絲分布在胞質中，且沿細胞膜及毛細膽管周圍更緻密，構成毛細膽管周圍外質層，并插入毛細膽管微絨毛和連接複合體，因此微絲在膽汁形成中起重要作用。其作用可能爲:①維持膽小管結構的穩定性;②調節膽小管管腔大小，是膽小管收縮、舒張的結構基礎;③微絲網周期性收縮和舒張，作用類似動力泵以調節膽小管内膽汁流的形成和流動;④微絲鑲嵌呈“緊密連接”，從而調節和維持“緊密連接”的通透性。在肝細胞中，中間絲和張力絲爲細胞角質蛋白(cytokeratin)。中間絲在細胞角質中形成分支網絡，連接細胞内各種細胞器并使之在細胞内定位，且對毛細膽管起支架作用。微管爲微管蛋白（α和βtubulin)聚合而成，與維持細胞外形以及與細胞器的分布和移動有關。

       微絲、中間絲及微管功能障礙可以引起膽汁淤積。例如在大鼠，細胞松弛素B(cytochalasinB)能導緻膽汁流量減少，在電鏡下可見肝細胞内微絲解聚，原附着于肝細胞膜上的微絲脫落，毛細膽管擴張以及微絨毛消失。乙諾酮(Norethandrolone)在大鼠也可引起與細胞松弛素B相似的肝細胞超微結構變化。毒蕈素(Phalloidin)，又稱鬼筆堿，能阻止微絲的解聚，氯丙嗪能影響微絲的聚合。而乙諾酮、毒素或氯丙嗓均可在人類引起肝内膽汁淤積。   

       4.毛細膽管通透性改變  毛細膽管通透性增高可由于毛細膽管膜的改變，或由于緊密連接的改變所緻。

       緊密連接是特殊的膜分化結構，位于相鄰肝細胞毛細膽管面的連接處，如同腰帶狀位于毛細膽管的兩側端。其結構如同質膜構成的索狀物，其上緊密排列着膜蛋白顆粒，形成拉鏈狀。緊密連接是肝血窦與毛細膽管間的一個“閘門”，但有漏孔，能選擇性地允許水與小分子溶質通過，而阻擋某些大分子通過，所以它是“半通透型”血-膽屏障，對毛細膽管内水和溶質的調節起重要作用。緊密連接的通透性與膜流動性、膜微黏度、離子電荷及毛細膽管内壓力等因素有關的微絲與緊密連接相連，所以微絲功能亦影響其通透性。例如，毒蕈素所引起的膽汁淤積就有毛細膽管通透性明顯增高和緊密連接的形态學改變。

       5.毛細膽管内微膠粒形成障礙  膽酸是膽汁淤積的特征性表現，但膽淤并不會造成膽汁流明顯的機械性梗阻。在膽汁中膽鹽、磷脂和膽固醇以組成微膠粒的形式輸送，而多離子聚合物(polyionic　aggreates)可沉積于膽囊和膽道。膽固醇/膽酸比例增高促進多離子聚合物沉積，從而沉積于毛細膽管甚至肝細胞内。石膽酸難以形成微膠粒。氯丙嗪也易于使多離子聚合物沉積。微膠粒的形成并經膽汁輸送，使毛細膽管内膽鹽濃度下降，也有利于膽鹽由肝細胞向毛細膽管排泌。

       (二)肝外膽汁淤積

       引起肝外膽道梗阻的原因很多，如結石、寄生蟲(蛔蟲、華支睾吸蟲)、炎症、腫瘤、狹窄(手術、外傷、腔外腫瘤或淋巴結壓迫)等。肝内膽管機械性梗阻也可引起阻塞性黃疸，見于肝内膽管結石、肝實質或(和)膽管炎症、肝腫瘤、膽道閉鎖或發育不全等。

       膽道梗阻時，膽汁在膽管内淤積，膽管内壓力增高，達到一定程度後，連接毛細膽管和膽管的Hering壺腹破裂，膽汁進入淋巴，繼而進入血循環，而緻黃疸。