高泌乳素血症

　　【概述】

　　高泌乳素血症(Hyperpro-lactinemia,HPRL)，系指由内外環境因素引起的，以PRL升高(≥25ng/ml)、閉經、溢乳、無排卵和不孕爲特征的綜合征。近20幾年來，關于PRL的生理生化研究取得巨大的進展，而PRL放免測定、顱腦CT和MRI診斷技術的進步，提高了HPRL的診斷水平，其發生率也有增高趨勢。同時抗催乳素藥物溴隐亭(Bromocriptine,Parlodel)的問世和經蝶顯微手術的開展使HPRL的診治出現了新局面。

　　【診斷】

　　一、病史     

　　重點了解月經史、婚育史、閉經和溢乳出現的始因、誘因、全身疾病及引起HPRL相關藥物治療史。

　　二、查體

　　全身查體。注意有無肢端肥大、粘液性水腫等症象。婦科檢查了解性器和性征有無萎縮和器質性病變。檢查注意大小、形态、有無腫塊、炎症溢乳(雙手輕擠壓)。溢出物性狀和數量。

　　三、内分泌功能檢查

　　(一)垂體功能：FSH、LH降低，LH/FSH比值升高。PRL升高≥25ng/ml。一般認爲<100ng/ml多爲功能性。≥100mg/ml應注意排除PRL腺瘤。腫瘤越大PRL越高。如腫瘤直徑d≤5mm，PRL爲171±38ng/ml；d=5～10mm        206±29ng/ml；≥10mm485±158ng/ml。巨大腺瘤出血壞死時PRL可不升高。

　　需指出：目前臨床所用PRL放射藥箱僅測定小分子PRL(MW25000)，而不能測定大/大大分子(MW5～100000)PRL，故某些臨床症狀明顯而PRL正常者，不能排除所謂隐匿型高泌乳素血症(occult        hyperprolactinemia)，即大/大大分子高催乳素血症。

　　(二)卵巢功能檢查：E2、P降低、T升高。

　　(三)甲狀腺功能檢查：HPRL合并甲低時TSH升高、T3、T4、PBI降低。

　　(四)腎上腺功能檢查：HPEL合并柯興氏症和男性化症候時，T、△4dione、DHT、DHEA、17KS升高、血漿皮質醇升高。

　　(五)胰腺功能檢查：HPRL合并糖尿病、肢端肥大症時，應測定胰島素、血糖、胰高血糖素和糖耐量試驗。

　　四、泌乳素功能試驗

　　(一)泌乳素興奮試驗

　　1.促甲狀腺素釋放激素試驗(TRHtest)：正常婦女1次靜注TRH100～400μg，15～30分鍾PRL較注藥前升高5～10倍、TSH升高2倍。垂體腫瘤時不升高。

　　2.氯丙嗪試驗(Chlorpromazine test)：氯丙嗪經受體機轉，阻抑去甲腎上腺素吸收和轉化多巴胺功能，促進PRL分泌。正常婦女肌注25～50mg後60～90分鍾血PRL較注藥前升高1～2倍，持續3小時。垂體腫瘤時不升高。

　　3.滅吐靈試驗(Metoclopramide test)：該藥物爲多巴胺受體拮抗劑促進PRL合成和釋放。正常婦女靜注10mg後30～60分鍾，PRL較注藥前升高3倍以上。垂體腫瘤時不升高。

　　(二)泌乳素抑制試驗

　　1.左旋多巴試驗(L-Dopa test)：該藥爲多巴胺前體物，經脫羟酶作用生成DA而抑制PRL分泌。正常婦女口服500mg後2～3小時PRL明顯降低。垂體腫瘤時不降低。

　　2.溴隐亭試驗(Bromocriptine test)：該藥爲多巴胺受體激動劑、強力抑制PRL合成和釋放。正常婦女口服2.5～5.0mm後2～4小時PRL降低≥50%，持續20～30小時。功能性HPRL和PRL腺瘤時下降明顯，而GH、ACTH下降幅度低于前兩者。

　　【治療措施】

　　一、對因和原發病治療      如祛除不良精神刺激，停用緻HPRL藥物，積極治療原發性疾病如垂體腫瘤、甲狀腺功能低下、柯興症等。

　　二、抗泌乳素-溴隐亭療法

　　溴隐亭是一種半合成麥角堿衍生物，爲多巴胺受體激動劑、可經受體機轉，促進PRL-IH合成和分泌，抑制PRL合成和釋放，并直接作用于垂體腫瘤和PRL細胞遏制腫瘤生長和阻抑PRL、GH、TSH和ACTH分泌。

　　溴隐亭療法适用于各種類型HPRL，也是垂體腺瘤(微/巨腺瘤)首選療法，尤以年輕不孕期盼生育者爲然。劑量2.5～7.5mg/d，口服。其他抗泌乳素藥物包括：左旋多巴(Levo-Dopa)、八氫苯并喹啉(CV205-502)、維生素B6等。詳見内分泌治療章抗泌乳素節。

　　三、促排卵治療

　　适用于HPRL、無排卵性不孕、單純溴隐亭治療不能成功排卵和妊娠者。即采用以溴隐亭爲主，配伍其他促排卵藥物的綜合療法：①溴隐亭-CC-hCG；②溴隐亭-hMG-hCG；③GnRH。脈沖療法-溴隐亭等。綜合療法可以節省抗泌乳素，縮短治療周期并提高排卵率和妊娠率。

　　四、手術療法

　　适合于巨腺瘤出現壓迫症狀者，以及腫瘤抗藥、溴隐亭治療無效和嫌染細胞瘤多種垂體激素分泌者。

　　現行的經蝶顯微手術(trans-sphenoidal microsurgery)、安全、方便、易行，療效類似于溴隐亭療法。手術前後配伍用溴隐亭可提高療效。手術缺點是：垂體腫瘤無明顯包膜、邊界不清者，手術不易徹底或損傷，緻成腦脊液鼻腔瘘，繼發垂體功能減退。

　　五、放射治療

　　适用于HP系統非功能性腫瘤，以及藥物和手術治療無效者。照射方法包括：深部X線、60Co、α粒子和質子射線。同位素90钇、198金垂體植入等。

　　【病因學】

　　正常PRL脈沖性釋放及其晝夜節律對乳腺發育、泌乳和卵巢功能起重要調節作用。PRL分泌受下丘腦PRL-RH和PRL-IH雙重調節，而在正常排卵月經周期中PRL始終處于CNS下丘腦多巴胺能神經介質和PRL-IH張力性抑制性調節下，一旦這種調節失衡即引起的HPPL。HPRL可爲生理性和病理性因素所引起。     

　　一、生理性高催乳素血症

　　(一)夜間和睡眠(2～6Am)。

　　(二)晚卵期和黃體期。

　　(三)妊娠期：較非孕期升高≥10倍。

　　(四)哺乳期：受按摩、吸吮引起急性、短期或持續性分泌增多。

　　(五)産褥期：3～4周。

　　(六)低血糖。

　　(七)運動和應激刺激。

　　(八)：在時明顯升高。

　　(九)胎兒和新生兒(≥28孕周～産後2～3周)。

　　二、病理性高催乳素血症

　　(一)下丘腦-垂體病變

　　1.腫瘤：

　　非功能性——顱咽管瘤、肉瘤樣病(sarcoid)神經膠質細胞瘤。

　　功能性——PRL 腺瘤46%；GH腺瘤22～31%。PRL-GH腺瘤5～7%；ACTH腺瘤&Nelson s            syndrome4～15%。多功能腺瘤10%；未分化瘤19～27%。

　　2.炎症：顱底腦膜炎、結核、梅毒、放線菌病。

　　3.破壞：損傷、手術、動一靜脈畸形、肉芽腫病(Hand-Schüller-Christian s            syndrome)。

　　4.空泡蝶鞍綜合征。

　　5.垂體柄病變、損傷或腫瘤壓迫。

　　6.精神創傷和應激。

　　7.帕金森病。

　　(二)原發性和/或繼發性甲狀腺功能減退症。

　　1.假性甲狀旁腺功能減退(Pseudo-parathyroidism)。

　　2.橋本甲狀腺炎(Hashimoto s thyroiditis)。

　　(三)異位PRL分泌綜合征：未分化支氣管肺癌、腎上腺癌、胚胎癌。

　　(四)腎上腺及腎病：阿狄森氏病、慢性腎功衰竭。

　　(五)多囊卵巢綜合征。

　　(六)肝硬化。

　　(七)婦産科手術：人工流産、引産、死胎、子宮切除術、輸卵管結紮術、卵巢切除術。

　　(八)局部刺激：炎、皲裂、胸壁外傷、帶狀疱疹、結核、手術。

　　(九)醫源-藥物性因素：

　　1.胰島素低血糖。

　　2.性激素(雌-孕激素避孕藥)。

　　3.合成TSH-RH。

　　4.麻醉藥：、、蛋氨酸腦啡肽。

　　5.多巴胺受體阻斷劑：Phenothiazones、Haloperidol、Metoclprimide、Domperidone、Pimozide、Sulpiride。

　　6.多巴胺重吸收阻斷劑：Nomifensine。

　　7.CNS多巴胺降解劑：Reserpine、amethyl-Dopa。

　　8.多巴胺轉化抑制劑：阿肽。

　　9.單胺氧化酶抑制劑。

　　10.二苯氮類衍生物：二苯噁唑氮類、氨甲酰氮、因忽頓、丙咪嗪(Imipramine)、阿密替林(Amitriptyline)、苯妥因(phenytoin)安定和氯硝基安定(Clonazepam)。

　　11.組胺和組胺H1、H2、受體拮抗劑：5羟色胺、Amphetamines、Hallucinogens、H1受體拮抗劑(氯苯甲嗪meclizine、吡苄明、Pyribenzamine)、H2受體拮抗劑(甲氰咪呱Cimitidine)。

　　(十)特發性。

　　【病理改變】

　　一、腫瘤型高泌乳素血症     

　　二、産後型高泌乳素血症

　　三、特發型高泌乳素血症

　　四、醫源性高泌乳素血症

　　【臨床表現】

　　一、月經失調     

　　原發性閉經4%，繼發性閉經89%，月經稀少、過少7%。功血、黃體功能不健23～77%。

　　二、溢乳

　　典型HPRL表現爲閉經-溢乳綜合征，在非腫瘤型中爲20.84%，腫瘤型中70.58%，單純溢乳63～83.55%。溢乳爲顯性或擠壓時出現、爲水樣、爲漿液、或爲乳汁。多正常，或伴小葉增生或(macromastia)。

　　三、不孕

　　70.71%原發性抑或繼發性。系無排卵，黃體不健或黃素化不破裂卵泡綜合征(LUFS)所引起。

　　【并發症】

　　(一)低雌激素反應：見于長期閉經者，如潮紅、心悸、自汗、陰道幹澀、痛、減退等。

　　(二)視力和視野變化：見于垂體腫瘤累及視神經交叉時，可出現視力減退，頭痛、暈眩、偏盲和失明，以及顱神經Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ功能損害。眼底水腫、滲出。

　　(三)高雄激素反應：中度肥胖、脂溢、痤瘡多毛。

　　(四)肢端肥大症：見于PRL-GH腺瘤時，GH升高。

　　(五)粘液性水腫：見于合并甲低時。

　　(六)糖尿病和糖耐量試驗異常。

　　【輔助檢查】

　　(一)蝶鞍斷層：正常婦女蝶鞍前後徑<17mm，深度<13mm、面積<130mm2、容積<1100mm3。若出現如下景象應作CT：①風船狀擴大(ballooning)；②雙鞍底或重緣(double        floors)；③鞍内高/低密度區或不均質；④平皿變形(saucer、like        pattern)；⑤鞍上鈣化竈(hyperostosis)；⑥前後床突骨質疏松或鞍内空泡樣變；⑦骨質破壞(erosion)。

　　(二)電子計算機斷層(CT)和核磁共振(MRI)：顱内病竈精确定位和放射測量。

　　(三)造影檢查：包括：海棉窦造影(intercavernous sinus        venography)、氣腦造影(pneumoencephalography)和腦血管造影(vasoencephalography)。

　　眼科檢查 包括視力、視野、眼壓、眼底檢查，以确定有無顱内腫瘤壓迫症象。